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1、新生儿凝血功能障碍,凝血功能障碍定义 凝血过程、抗凝血系统、纤维蛋白溶解系统 发病机制 常用检查 治疗,新生儿凝血功能障碍主要指凝血因子缺乏或功能异常所致的出血性疾病。新生儿凝血功能障碍在临床上普遍存在，特别是在高危因素的患儿中。人体的血液凝固过程是一个非常复杂的生理、生化过程，是多种凝血因子参与其中的放大的酶促反应。新生儿的凝血功能和成人有些不同，在足月的新生儿中，一些凝血相关的蛋白如促凝血蛋白和抗凝血蛋白的浓度都相对较低。另外，其凝血因子水平也较正常成人低 。新生儿期，凝血系统处于一个不断完善、成熟的过程，在这一时期，凝血系统是一种活性较低的状态。这种低活性的状态在临床上不会引起出血，这与
2、此时期人体的出血、凝血系统的相互协调有关，但此时期任何一个环节或系统出现异常均可引起新生儿的凝血功能出现障碍。,止血过程（1）血管收缩期（毛细血管和小血管收缩）：组织损伤后，通过局部神经反射立即引起局部毛细血管和小血管收缩，有利于缩小伤口，减慢血流。（2）细胞期（白色血栓形成）：血管内皮损伤后，胶原纤维和肌纤维暴露，血管性血友病因子释放，与血小板糖蛋白I、因子V、IX结合成复合物，促使血小板粘附于内皮下基底膜。再通过纤维蛋白原、血小板糖蛋白IIb/IIIa等促使血小板聚集，形成白色血栓。（3）血浆期（红色血栓形成）：血浆中的凝血因子逐步被激活，在白色血栓基础上血浆凝固、纤维蛋白与红细胞、白细胞
3、、血小板一起形成红色血栓，达到机械性堵塞加固止血作用。,止血过程,血小板的黏附和聚集,血液凝固,纤维蛋白,毛 细 血 管 小 血 管 收 缩,凝血过程 第一阶段：凝血活酶形成阶段；根据组织因子是否参加分为内源性和外源性凝血两个途径。第二阶段：凝血酶形成阶段；血浆中凝血酶原在凝血活酶和Ca2+的作用下转变为凝血酶。第三阶段：纤维蛋白形成阶段；纤维蛋白原在凝血酶的作用下，形成纤维蛋白单体，当单体积累到一定浓度便自动聚合成可溶性纤维蛋白，后者经激活的XIII因子作用下转变为紧密的不溶的纤维蛋白，至此血液凝固完成。,外源凝血途径,内源凝血途径,PL,Ca2+,TF+VII,Ca2+,VII-TF,X,
4、VIIa-TF,IX,VIIIa,IXa,Ca2+,PL,Ca2+,XIa,XI,XIIa,Xa,Ia,I,XIIIa,XIII,II,Va,Ca2+,PF3,IIa,Ca2+,CLIa,S：血管内皮下组织 PL：磷脂 PF3：血小板第三因子 TF：组织因子 CLIa：交联纤维蛋白原,I：纤维蛋白原 II：凝血酶原,抗凝血系统,（1）体液抗凝作用：血液中有多种抗凝血物质包括抗凝血酶III（AT-III）、2巨球蛋白、1抗胰蛋白酶、肝素、蛋白C系统等。其中以AT-III、和蛋白C系统的作用最重要。AT-III主要由肝脏合成；蛋白C系统由蛋白C（PC）、蛋白S（PS）、血栓调节蛋白（TM）、和激活
5、的蛋白C抑制物（APCI）组成。在凝血酶、TM和活化的血管内皮细胞的作用下，PC被激活为激活的PC（APC），APC在PS的辅助下能抑制Va、VIIIa，促纤溶和抑制Xa结合于血小板膜磷脂，APCI能抑制PC的活性。 （2）细胞抗凝作用：单核-巨噬细胞系统内单核巨噬细胞能吞噬并清除某些与凝血有关的物质，肝细胞可摄取并灭活因子VIIa、IXa、Xa等。,蛋白C抗凝系统,抑制凝血（使a,a失活）蛋白 C 激活的蛋白 C激活纤溶酶原凝血酶调节蛋白,蛋白S,APCI,K：激肽释放酶 S：血管内皮下组织 PL：磷脂 TF：组织因子 HMWK：高分子量激酶肽原 PK：激肽释放酶原 CLIa：交联纤维蛋白原
6、,纤维蛋白溶解系统体内纤维蛋白血栓一旦形成，便会受到纤溶系统的调节。纤溶酶原通过诸如组织纤溶酶原激活物等物质的激活变为纤溶酶。纤维蛋白降解可以产生FDP和D-二聚体。纤维蛋白溶解系统受到纤溶酶和纤溶酶原激活物抑制剂的调节。纤溶酶主要受到2巨球蛋白等的抑制，但是当和纤维蛋白结合后，纤溶酶便相对受到保护，免受2抗纤溶酶的抑制。纤溶酶原激活物主要受到纤溶酶原激活物抑制剂（PAI）的抑制。,纤溶酶原,纤溶酶,纤溶酶原激活物,纤维蛋白（原）,FDP和D-二聚体,2巨球蛋白 2抗纤溶酶,PAI-1,尿激酶,纤溶酶原激活物,PAI-2,激肽释放酶原,激肽释放酶,CT抑制剂,XIIa,外激活途径,内激活途径,
7、外源激活途径,组织损伤,发病机制,1.血管功能失调早产儿及低出生体重儿（特别是极低出生体重儿）血管壁结缔组织支持薄弱，血管脆性增加、损伤、受压、酸中毒、低氧血症、高碳酸血症等时可引起出血。根据病因可分为：缺氧性：新生儿缺氧缺血后机体内皮细胞和组织受损，组织因子被释放进入血流，启动外源性凝血途径；同时由于血管内皮受损使其内在结构被暴，胶原释放入血致使内源性凝血途径也被启动，大量的凝血酶会生成。使其具有出血、DIC 的倾向；感染性中毒：主要见于急性感染；营养性：如营养不良或维生素C缺乏时；遗传或先天性：如血管性假性血友病。有报道指出低出生体重儿容易发生 Vit K 缺乏性出血，其出血率是正常出生体
8、重儿的 5 倍；早产儿肝功能发育不完善并且 Vit K依赖性凝血因子（ II、VII、IX、X）缺乏；阴道分娩的新生儿体内蛋白 C 水平和抗凝血酶活性要比剖宫产新生儿高。【1】,2.血小板减少或功能异常（1）血小板减少： 免疫性血小板减少；感染性；先天性或遗传性；其他原因。（2）血小板功能异常：如先天性血小板无力症、血小板因子缺陷。3.凝血因子缺陷或抗凝作用增强（1）先天性凝血障碍：如血友病、先天性低或无纤维蛋白原症、维生素K依赖因子缺乏症，低凝血酶原血症、凝血因子XIII、V、X或XII缺乏症等。有研究显示大约 50%的新生儿在出生后的第 5 天便检测到 Vit K 缺乏，Vit K 缺乏在
9、早产儿中更加普遍。【2】（2）后天性凝血障碍：如胆道闭锁或肝脏疾病所致的凝血酶原缺乏症，继发性低纤维蛋白原血症等。,【1】、【2】出自慢性病学杂志2014年9月第15卷第7期新生儿凝血功能障碍发病机制研究进展,检查,凝血四项：PT、APTT、TT、FIB PTINR？ PT（血浆凝血酶原时间）：外源性凝血系统筛选试验。PT延长：提示因子VII、X、V、II以及纤维蛋白原缺乏；PT缩短：血液高凝状态。 APTT（活化的部分凝血活酶时间）：内源性凝血系统筛选试验。APTT延长：因子XII、XI、XIII、IX、X、V、II以及纤维蛋白原缺乏。APTT缩短：血栓性疾病和血栓前状态，但灵敏度、特异性差
10、。 TT（凝血酶时间）：开始出现纤维蛋白丝所需时间。TT延长：见于低（无）纤维蛋白原血症，血中纤维蛋白原降解产物增高，血中有肝素或类肝素物质存在。TT缩短无临床意义。 FIB（纤维蛋白原）：FIB增高：糖尿病、急性心肌梗死、急性传染病、风湿病、急性肾小球肾炎、肾病综合征等；FIB减低：DIC、原发性纤溶症、重症肝炎、肝硬化等。,PT：在被检血浆中加入Ca2+和组织因子（TF或组织凝血活酶），观测血浆的凝固时间，称为血浆凝血酶原时间。PTR（凝血酶原时间比值）：受检血浆的PT/正常人血浆的PT。INR（国际正常化比值）：INR=PTRISI ，ISI为国际灵敏度指数，ISI越小，组织凝血活酶的灵
11、敏度越高。,D-二聚体：交联纤维蛋白降解产物之一。D-二聚体高提示血液高凝状态，是诊断DIC、观察溶栓治疗的有用试验。,杨璐 不同胎龄新生儿凝血功能的临床研究国际检验医学杂志2013年8月第34卷第16期,纳入北京军区总医院附属八一儿童医院新生儿监护病房年月日至年月日入院治疗的新生儿例足月新生儿（周）例 晚期早产儿（周）例 早期早产儿（周）例,排除标准：（）胎龄大于周；（）出生前有宫内窘迫史；（）出生后有新生儿窒息、新生儿呼吸窘迫综合征、重症肺炎、血型不合溶血病、高胆红素血症、寒冷损伤综合征、新生儿畸形、败血症、颅内出血、消化道出血、重症感染、出血及血栓、等疾病；（）入院后未接受抗凝、血制品输
12、注；（）孕母并发心脏病，慢性高血压，糖尿病，甲状腺功能异常，多次流产，子宫胎盘功能不全（重度营养不良、妊娠期高血压疾病、先兆子痫、前置胎盘、胎盘早剥），妊娠期糖尿病，血型不合，先兆子宫破裂，感染（子宫胎盘绒毛膜羊膜炎、败血症、艾滋病、梅毒），已知的血栓形成倾向或自身免疫性疾病，妊娠期使用抗凝药物，抗血小板药物，非甾体类抗炎药以及血制品输注史等。,新生儿期凝血功能呈低活性特点；早产儿肝功能发育不成熟，纤维蛋白原合成减少，所以水平普遍低下。胎龄越小，基因表达越不完全，维生素依赖因子（，），接触因子（，前激肽释放酶及高分子量激肽原）仅占成人的，同时凝血酶及其前体处于低水平，最终导致、-二聚体升高，低
13、下。,早期早产儿组、- 二聚体水平均高于晚期早产儿组，低于晚期早产儿组。早期早产儿组、- 二聚体、水平高于足月儿组，低于足月儿组。晚期早产儿组与足月儿组比较，、 组间差异无统计学意义，但晚期早产儿组-二聚体、高于足月儿组。,实用新生儿学与八一儿童医院研究结果不同胎龄出生第一天凝血实验的对比,备注：绿底为实用新生儿学数据，黄底为八一儿童医院研究结果，紫底为本院参考范围。,1.根据病因采取适当的防护措施：如新生儿出生后常规肌肉注射维生素K1 1-2mg/kg；避免创伤、避免使用某些易致出、凝血的药物等。病因治疗对获得性出血十分重要，如在治疗DIC时，积极控制感染、改善供氧、纠正酸中毒和电解质紊乱，
14、维持体温等有助于中止DIC发展。 2.止血药的应用：选择针对性强的药物，如肝胆疾病患儿要用维生素K；由于毛细血管因素所致的出血，可选用维生素C、芦丁及肾上腺色腙；由于血小板异常所致出血，可用酚磺乙胺及肾上腺皮质激素；DIC高凝期用肝素，消耗期同时补充凝血因子和加用肝素，纤溶亢进期可在肝素基础上加用抗纤溶制剂如6-氨基己酸、对羧基苄胺。,治疗,3.替代治疗：血小板减少或者凝血因子缺乏者，可输血小板（必要时每周1次），冷沉淀物，AT-III，输新鲜血浆（每次10-15ml/kg）或新鲜全血（每次10ml/kg），必要时可用双倍血量进行换血治疗，但所有替代治疗必须在原发病得到控制的基础上才有效。4.其他：如穿刺部位压迫止血，局部置冰袋冷敷使血管收缩以助于止血（但需注意保持正常体温），有伤口的用凝血酶、纤维蛋白原海绵局部敷贴止血。,实用新生儿学第4版 人民卫生出版社,
