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1、成人斯蒂尔病 ADULT-ONSET STILLS DISEASE, AOSD,1,概述/定义,1897年，英国医生Georger Still 报道了22例儿童类风湿关节炎JRA（现已被国际风湿病学联盟统一称为幼年特发性关节炎JIA）的特殊类型，此病以弛张热、与发热相关的一过性皮疹、关节炎和多器官受累为特点，后这种以全身型起病的JRA被称为斯蒂尔病，类似的病例报告逐渐增多，并有不同的命名，如Wissler-Fanconi 综合征、变应性亚败血症、成人发病的幼年类风湿关节炎等。1971年Bywater等系统地报道了14例临床特征与儿童斯蒂尔病相同的成人病例，并将其命名为AOSD。1987 年国际
2、上统一采用AOSD 命名。,病因及发病机制,本病的病因和发病机制未明，一般认为与感染、遗传和免疫异常有关。 一、感染 国内外很多研究发现，大多数患者（6392）发病前有上呼吸道感染病史，如咽炎、牙龈炎，血清抗“O”滴度升高，咽试子培养有链球菌生长，并且将培养的链球菌制备成疫苗自身注射后可使患者获得痊愈；有患者行扁桃体切除术后疾病缓解，这些均提示AOSD 与链球菌感染有一定关系。另外，部分患者的血清中可以检测到针对肠耶尔森菌、风疹病毒、腮腺炎病毒、柯萨奇病毒、埃可病毒、副流感病毒、EB 病毒、巨细胞病毒、乙型肝炎病毒、丙型肝炎病毒、细小病毒、肺炎支原体等抗体，有的患者血清中存在葡萄球菌A免疫复合
3、物，故认为AOSD的发病与这些微生物的感染有关。 二、遗传 目前尚无家族聚集性的相关报道，但有研究发现人类白细胞抗原（HLA）类和类抗原与AOSD的发病有关，包括HLA-B8、Bw35、B44、DR2、DR4、DR6和DR8等，提示本病与遗传因素相关。,三、免疫异常有研究证实，AOSD患者存在细胞免疫和体液免疫异常。已经研究证实：病变滑膜中有淋巴细胞和浆细胞浸润伴滤泡形成，滑膜内层可检测到IgG、IgM、RF 和补体的存在，滑液中有可溶性抗原抗体复合物存在，并伴有补体减少。滑液中白细胞增高而未检测到细菌，这些结果均高度提示病变关节内的免疫反应。患者血清中TNF-、IL-1、IL-2、IL-2R
4、、IL-6、IL-8、IL-18 等水平可明显升高。在患者外周血和关节滑膜中，T辅助细胞减少，T抑制细胞增高及T淋巴细胞总数减少，Th1/Th2 比值增高。疾病活动时，T细胞受体-阳性的T淋巴细胞数量增多，并与血清铁蛋白和C 反应蛋白密切相关。部分患者的血清总补体、C3、C4 可降低。血清循环免疫复合物可升高。在疾病活动期，血清中免疫球蛋白 IgG、IgA、IgM 和/或IgE升高，并出现高球蛋白血症。疾病活动时部分患者存在自身抗体，如抗组蛋白抗体和抗心磷脂抗体等，有的患者血清中可检测到抗红细胞抗体和抗血小板抗体。,病因及发病机制,流行病学,AOSD 的发病年龄从1483 岁不等，好发于163
5、5 岁的青壮年，平均年龄为21岁，大约80患者在32岁之前发病，男女患病率基本相等或稍多（男女比例为11.12），病程2个月14年不等。本病呈世界性分布，无种族差异及地区聚集性。发病情况各自报道不一，如发病率在法国约为0.16/10 万，在日本男性和女性分别为0.22/10万和0.34/10 万。我国目前还没有该病的流行病学调查资料。,5,6,发热,发生率 98-100%，是本病最常见、最早出现的症状，通常傍晚时分体温骤然升高，体温可达39以上，未经退热处理体温可在次日清晨自行降至正常，但有20的患者体温不能恢复正常，通常高热每日1次，每日2次者少见，亦有部分患者体温不规则。 发热前可有畏寒（
6、半数），但少有寒战 热程：数天数年，反复发作 发热时皮疹、咽痛、关节疼痛等加重；热退时减轻 抗生素无效，糖皮质激素或NSAIDS有效,7,皮疹,主要表现之一（85%）， 皮疹特征：皮疹常与发热伴行，发热时出现，热退后皮疹亦消失，且消退后多不留痕迹。 皮疹分布：躯干、四肢、颈部、面部 典型皮疹：弥漫性充血性红色斑疹（橘红色斑疹或斑丘疹） 非典型皮疹：约33%表现为荨麻疹样皮疹，常被误认为过敏。 约1/3病人，由于温热、机械刺激如搔抓摩擦，可使受刺激相应部位皮肤呈现弥漫性红斑，并可伴轻度瘙痒，即Koebner现象。,8,10/19/2018,9,温州医学院附属第一医院风湿免疫科,关节肌肉症状,关节
7、痛（87%98%）：大多数患者有关节疼痛，尤其是在发热时更明显。 受累关节：最常受累的为膝、腕关节，其次为踝、肩、肘关节。近端指间关节、掌指关节及远端掌指关节亦可受累。发病早期受累关节较少，很少有侵蚀破坏，但后期可逐渐增多呈多关节炎。有研究表明晚期（数年后）部分患者会出现侵蚀性骨破坏和关节间隙变窄，最终关节可能出现僵直、畸形。 肌肉酸痛：为另一个常见表现，约见于56%-84%的患者，多数患者发热时出现程度不等的四肢肌肉酸痛，部分患者可出现肌酶轻度升高，但近端肌无力现象少见。,10,咽痛,多数患者有咽痛；随发热出现或加重，热退缓解 体检有咽部充血，咽后壁淋巴滤泡增生、扁桃体肿大 咽拭子培养阴性
8、抗生素治疗无效,11,淋巴结、脾、肝肿大,淋巴结肿大：44%81% 浅表淋巴结肿大，肺门、肠系膜淋巴结肿大 对称分布，质软，有轻压痛，大小不一 特征：体温正常后肿大的淋巴结缩小或消失 病理：反应性增生；坏死性淋巴结炎/病 肝脾肿大： 脾肿大(5095)；肝肿大(1/3) 轻-中度肿大，质软,12,心脏损害 肺和胸膜病变,13,心包炎/积液 心肌炎、心内膜炎少见,肺部损害：有些患者出现无菌性炎症，常常呈一过性，ARDS、慢性肺间质纤维化罕见。 胸膜炎/胸腔积液（1/3）,其他系统表现,消化系统：1228的患者表现有腹痛，其发生可能与腹膜炎、功能性肠梗阻或肠系膜淋巴结炎有关；肝功能异常（ 3/4
9、ALT ）；少数患者可出现酶胆分离现象，表现为亚急性肝坏死、急性肝功能衰竭以致死亡。 神经系统：中枢和周围神经系统病变（少见） 肾脏损害：（大约占5），表现为轻度蛋白尿，发热时较常见。少数可表现为急性肾小球肾炎、肾病综合症、间质性肾炎及肾功能衰竭等 血液系统：极少数患者伴发溶血性贫血、弥漫性血管内凝血和病毒感染相关性嗜血细胞综合征。 其他：淀粉样变性；葡萄膜炎；视网膜炎等。,14,实验室检查,血常规： WBC（90），10-20109/L，80%WBC 15109/L，N0.9，核左移 贫血：正细胞正色素性贫血 血小板计数（50%） 骨髓： 粒细胞增生活跃、核左移，胞浆内有中毒颗粒（似“感染性
10、骨髓象”）,15,血清铁蛋白（SF） 血清铁蛋白是一种多亚基蛋白，具有强大的铁结合和储备能力。在正常人，血清铁蛋白的高低可表明铁过多或缺乏，而某些其他因素如炎症和恶性疾病等可使其合成增加，肝细胞损害可使其释放入血增多，铁蛋白受体数量的下降可导致铁蛋白的清除下降等。自从20世纪80年代以来，人们就已发现血清铁蛋白的升高是AOSD 的特征之一，可作为本病诊断的参考点，其敏感性和特异性分别为74.8和83.2。约有80以上的AOSD 患者的血清铁蛋白水平升高，尤其在急性期更为明显，常超出正常上限5倍或更高，并与疾病的活动度相关，可作为观察疾病活动性和监测治疗效果的指标。AOSD出现铁蛋白升高的具体机
11、制目前仍不十分清楚，可能与铁蛋白受体数量的下降相关。最近的研究显示，在发热的患者中，如果血清铁蛋白超过2 500 g/L，则诊断AOSD 的可能性约为83；如果血清铁蛋白低于750 g/L，则排除AOSD的可能性为91。这一结果提示了血清铁蛋白在AOSD中的意义。,16,实验室检查,ESR： 100% ，多数100 mm/h CRP：轻-中度 ANA和RF多阴性 免疫球蛋白可升高 滑液和浆膜腔积液：炎症性改变，WBC 病原学及肿瘤学检查均阴性,17,实验室检查,诊断标准-日本Yamaguch标准(1992),18,主要条件 发热39，并1周 关节痛/炎2周 典型皮疹 白细胞增高15109/L，
12、包括中性粒细胞0.80 次要条件 咽痛 淋巴结和/或脾肿大 肝功异常 RF和ANA(-),排除 感染性疾病(败血症） 恶性肿瘤(淋巴瘤) 其他风湿性疾病 诊断：具有主要和次要条件5项（至少2项主要标准），并排除上述疾病，可诊断AOSD,美国CUSH标准,19,必备条件 发热39 关节痛或关节炎 RF1:80 ANA6个月） 注意防止GIOP（双磷酸盐+活性VitD3+Ca+）; ANFH,26,DMARDS/免疫抑制剂,适应证： 激素仍不能控制发热或激素减量即复发者，或关节炎表 现明显者，应尽早加用DMARDs。使用DMARDs时首选MTX。 单用MTX仍不缓解，或转入以关节炎为主要表现的慢性期时，在MTX基础上，采用联合其他DMARDs策略。如患者对MTX不能耐受或疗效不佳可改用或联合使用来氟米特 (LEF)，在使用LEF基础上还可与其他DMARDs联合。,
