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1、慢性乙肝治疗目标、策略及挑战,北大医院 斯崇文 教授,慢性乙型肝炎是进展性疾病,慢性乙型肝炎的自然史 (5年病情的进展及病死率),死亡,肝细胞性肝癌,失代偿性肝硬化,肝硬化,慢性肝炎,非活动性肝病,活动性肝病,12-20%,20-23%,6-15%,86%,45%,Fattovich G et al. Hepatology 1995; Liaw YF et al. Liver 1989; Ikeda K et al. J Hepatol 1998.,持续高HBV载量是慢性乙肝病情进展 的主要病因,血清HBV DNA水平与肝组织病变的相关性,基线 HBV DNA 水平, log10 copies
2、/mL,log10 HBV DNA 中位数的降低,组织学活动度（HAI）,在未经抗病毒治疗患者中，HAI与HBV DNA的相关性 (r=0.78; P=0.0001),在经过抗病毒治疗的患者中， HAI与 HBV DNA改变的相关性 (r=0.96; P3x10-6),Mommeja-Marin H, et al. Hepatology. 2003;37:1309-1319.,对26个前瞻性研究的回顾,0,2,4,6,8,10,12,0,2,4,6,8,10,12,2,1,0,1,2,3,4,5,1,2,3,4,5,HAI评分的中位改善,HBV水平与肝硬化的相关性 (台湾队列研究:3851例H
3、BsAg阳性者经13年隨访),血清HBV DNA水平 隨访人年数 隨访病例数 肝硬化病例数 调整后相对危险度*(95%CI)血清HBeAg(-)患者103 拷贝/ml 24873.5 2132 104 1.0104 拷贝/ml 7123.3 631 55 1.9 (1.4-2.7) 105拷贝/ml 4663.4 451 96 4.9 (3.7-6.4) 血清HBeAg(+)患者 103 拷贝/ml 230.7 22 2 2.6(0.6 -10.5)104 拷贝/ml 191.3 18 3 6.2(1.9 -19.5 105拷贝/ml 5332.8 520 135 8.6(6.6 -11.2)
4、 * 对性别、年令、抗-HCV、吸烟和饮酒因素进行调整 P0.01, P0.0O1,Chen CJ et al. J Hepatol 2005,42:172 (A476),HBVDNA水平与肝癌的相关性 (台湾队列研究:3851例HBsAg阳性者经13年隨访),test of trend p0.01,基线HBV DNA水平,Chen CJ. J Hepatol 2005,42:16(A35),病毒载量可作为HCC及慢性肝病的预测因素,Chen et al, 2004: 关于既往HBV病毒载量与目前肝病状况相关性的前瞻性研究 研究为期10年 HBsAg阳性的中国海门成人居民 初始队列为 83,7
5、94名，创建于19921993年 12-15% 为HBsAg阳性研究开始时HBsAg阳性者的病毒血症水平与生存率呈负相关,Chen, et al. J Gastroenterol Hepatol. 2004;19(Suppl.):A245.,1.00,0.96,0.92,0.88,0.84,0.80,0,1,2,3,4,5,6,7,8,9,10,11,12,生存分布函数,生存时间 (年),HBV DNA (-),HCC 病死率与基线HBV病毒载量的关系,Chen G et al. 55th AASLD, 2004. Abstract 1362,低水平HBV DNA 1.6 x 103 - 10
6、5 cp/mL RR = 9.9 (3.2-31.0),Chen G et al. 55th AASLD, 2004. Abstract 1362,慢性乙肝病死率与基线HBV病毒载量的关系,Yang HI, et al. N Engl J Med, 2002,累计发生率(%),0 1 2 3 4 5 6 7 8 9,HBsAg(+), HBeAg(+),HBsAg(+), HBeAg(-),HBsAg(-), HBeAg(-),乙型肝炎与发生肝细胞癌的危险性,台湾11 893例男性乙肝进展及肝细胞癌发生的研究,12,10,8,4,2,0,6,年限,RR = 60.2,RR = 9.6,持续抑制
7、病毒复制是治疗的关键！,持续抑制 HBV 复制,治疗目标,持续抑制病毒是降低肝脏损害的关键。长期目标是预防肝脏失代偿、向肝硬化和/或肝细胞癌的进展，延长生命1 持续抑制乙肝病毒复制和肝病的复发2 最大限度地长期抑制或消除HBV，减轻肝细胞炎症坏死及肝纤维化，延缓疾病进展，减少和防止肝脏失代偿、肝硬化、HCC及其并发症的发生，从而延长存活时间和改善生活质量3 清除或显著抑制乙肝病毒复制，阻止肝病进展为肝硬化或肝癌4,1. APASL Guideline 2005, 2. AASLD Guideline 2004, 3. 中国慢性乙肝防治指南2005, 4. A Treatment Algorit
8、hm for the Management of CHB Virus Infection in the US,美国乙型肝炎治疗指南,Keeffe et al. Clin Gastroenterol Hepatol. 2004;2:87-106.,美国乙型肝炎治疗指南: 肝硬化患者,Keeffe et al. Clin Gastroenterol Hepatol. 2004;2:87-106.,代偿期患者,失代偿患者,中国CHB治疗指南,慢性乙型肝炎,代偿性肝病,HBeAg阳性,HBeAg阴性,ALT2ULN HBV DNA1105 拷贝/ml,ALT2ULN,ALT2ULN HBV DNA11
9、04 拷贝/ml,治疗,观察，ALT升高 或肝组织学检查 有中重度炎症者 可考虑治疗,治疗,失代偿期肝病、 肝移植、免疫抑制患者,治疗,现阶段的治疗终点,HBeAg阳性慢性乙型肝炎 血清HBV DNA转阴，ALT复常，HBeAg血清转换HBeAg阴性慢性乙型肝炎 没有明确的治疗终点HBsAg血清转换？持续的血清HBV DNA阴转，ALT复常？,短期抗病毒治疗（1年）能否能达到上述目标？,治疗期,随访期,短期治疗能否实现长期病毒抑制？- HBeAg阳性患者,HBV DNA均值 (log10 拷贝/mL),-4.48*,-7.18,-5.81,-1.95,-2.39,-2.61,* 所有数据为相对
10、于基线水平所减少的log10,PEG-IFN-2a,+ 安慰剂,拉米夫定,+ 拉米夫定,PEG-IFN-2a,HBeAg 血清转换 EOT = 27%; EOF = 32%,HBeAg 血清转换 EOT = 24%; EOF = 27%,HBeAg 血清转换 EOT = 20%; EOF = 19%,Lau et al AASLD 2004,短期治疗能否实现长期病毒抑制？ 干扰素治疗HBeAg阳性患者,短期治疗能否实现长期病毒抑制？ 核苷类似物治疗HBeAg阳性患者,HBeAg 血清转换 (消失), %,来自不同研究的数据，未进行直接比较(不同人群，不同基线水平),Lau et al. N E
11、ngl J Med. 2005;352:2682-2695. Dienstag et al. N Engl J Med. 1999;341:1256-1263. Marcellin et al. EASL 2005. Abstract 73. Lai et al. AASLD 2005. Abstract LB01. Chang et al. AASLD 2004. Abstract 70.,-10,-5,0,5,10,15,20,25,30,35,LAM*,ADV 10,LdT,ETV*,17(32),14(23),21(26),21(22),短期治疗能否实现长期病毒抑制？- HBeAg阴性
12、患者,研究时间（周）,Marcellin et al, EASL 2004,HBV DNA均值 (log10 拷贝/mL),大部分HBeAg阳性患者需要长期抗病毒治疗,HBeAg阳性患者,短期抗病毒治疗 核苷类似物 1年 干扰素 6个月-1年,HBeAg血清转换,未达HBeAg血清转换,20-30%,70-80%,80%维持应答,20%反跳,80% HBeAg阳性患者需长期治疗维持对病毒的抑制,仅约20% HBeAg阳性患者可通过短期治疗实现较长期病毒抑制,HBeAg阴性患者更需要长期抗病毒治疗,HBeAg阴性患者,短期抗病毒治疗 核苷类似物 1年 干扰素 6个月-1年,HBsAg血清转换,2
13、-3%,需长期治疗维持对病毒的抑制,仅约2-3% HBeAg阴性患者可通过短期治疗实现较长期病毒抑制,88%的慢性乙肝患者需要长期抗病毒治疗,40%HBeAg 阴性患者,60%HBeAg阳性患者,仅12%可实现稳定病毒抑制,88%患者需要长期抗病毒治疗,长期治疗究竟是多长?,临床上对长期治疗的定义并不清楚，1年？2年？终身？ 有关市场调研显示，临床医生认为口服抗病毒药物主要缺点是疗程太长（平均疗程约为17-18个月）如果明确指出“对大部分患者需要长期抗病毒治疗以维持对病毒复制的持续抑制，长期治疗的疗程应在2年或3年以上。”，是否有足够文献支持？,长期治疗中基因耐药发生率逐步升高,阿德福韦酯1,
14、3 (N236T/A181V),拉米夫定2* (M204V/I),0%,2%,11%,18%,24%,42%,53%,70%,0,20,40,60,80,100,1年,2年,3年,4年,患者, %,29%,AASLD 的最新数据,5年,*尚无该研究随访5年的数据,1. Qi et al. EASL 2004. Abstract 57. 2. Lai et al. Clin Infect Dis. 2003;36:687. 3. Hadziyannis et al. AASLD 2005. Abstract 72492,慢性乙型肝炎治疗中的交叉耐药,拉米夫定与恩替卡韦1,2 未经核苷类似物治疗的患者在恩替卡韦治疗96周后，无一例耐药发生 拉米夫定难治性患者在ETV治疗48周后，7%的患者出现ETV耐药 拉米夫定与恩曲他滨（Emtricitabine）3 体外实验显示，四种拉米夫定耐药变异型对恩曲他宾有着很高的交叉耐药性 拉米夫定与替比夫定4 拉米夫定变异M204I可减弱病毒对替比夫定的敏感性,
