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1、301病例讨论,病例 一 一病例特点：,1患儿女性，13岁，急性起病反复病程。 2. 3年来反复出现头痛，视物不清，抗炎及激素治疗好转。入院前再次出现头痛，言语不清伴双耳听力下降，抽搐发作。 3.既往史：此次起病前有流脑疫苗接种史，无其它病史。,4.查体：BP110/60mmHg,自动体位查体不合作。神志清楚，表情淡漠，言语不清。脑膜刺激征(-),双瞳孔直径3mm，等圆等大，光反应存在，眼动充分，无眼震，双侧额面纹对称，张口伸舌不偏，无吞咽困难。双眼底视乳头边界清，无出血及渗出。双侧听力检查欠合作。,左手指屈曲，轻度肌萎缩，左上肢肌力级，余肌力级，双上肢屈肌张力增高，双上肢肱二、三头肌腱反射活
2、跃，双膝跟腱反射活跃，双掌颌反射（+），双Hoffmann(-)，双Babinski(-)，双Chaddock（-），踝阵挛（+）。指鼻试验稳准，感觉检查欠合作。,5. 辅助检查： 血抗中性粒细胞抗体：IgG增高。 头MRI ：双侧颞顶叶及枕叶见片状长T1长T2信号区，小脑沟裂增宽，脑室未见扩张。,二定性诊断：,1. 线粒体脑肌病、乳酸血症和卒中样发作综合症（MELAS型）：大部分在儿童发病，表现为反复发作性偏头痛伴恶心、呕吐，40多岁前有可逆性卒中发作，CT和MRI可显示脑部多发性脑梗死，血乳酸增高。此外可有身材矮小，智能减退，神经性耳聋，周围神经损害，共济失调。本患者为儿童发病，有反复头痛
3、史，有智能障碍，听力障碍，及癫痫发作，首先考虑本病，但头MRI无基底节钙化不典型，可行肌活检以明确。,2. 中枢神经系统原发性血管炎：这种血管炎无全身其它部位的血管炎和炎性表现，又称为中枢神经系统肉芽肿性血管炎。发病年龄范围广，男女均可累及，起病多急，也有亚急性起病，多有头痛，精神症状，人格变化，意识障碍，也有抽搐，偏瘫，偏身感觉障碍等局灶性脑部损害症状。一般无发热和累及全身其它脏器表现。脑脊液蛋白及细胞数增高，对于激素治疗有效。本患者头痛视物不清反复发作，疫苗接种后病情加重，出现抽搐发作，血抗中性粒细胞抗体：IgG增高，激素治疗后好转，均支持此诊断。,3. 单疱性脑炎：临床表现多变，起病大多
4、急，病前可有发热等前驱表现，有发热精神和意识障碍，全身或局限性癫痫，及额颞叶损害的症状，如人格改变，精神障碍，偏瘫，脑脊液压力增高，白细胞增多在500以下，有大量红细胞出现，甚至呈血性脑脊液，认为是本病特点之一。头MRI可见额颞叶的出血坏死灶。本患者以反复头痛，抽搐起病，起病急，有明确脑实质受损体征，腰穿细胞数正常，蛋白和氯化物轻度增加，给予脱水和激素治疗有效，头MRI可见颞顶枕叶病灶，考虑此诊断。但单疱脑炎少见听力损害，且无典型出血坏死灶不符。,三. 病理报告,左股四头肌活检组织切片。 镜下所见：肌肉横切面HE染色显示数个边界清楚的肌纤维束，肌束衣内脂肪和结缔组织无明显增生。肌间小血管壁无增
5、厚和异常沉积物，血管周围无炎细胞浸润。肌束内多角状肌纤维排列紧密，肌纤维的直径呈现单峰分布特点，偶见个别小圆状和小角状萎缩的肌纤维，其直径在25-30微米之间，未见肌纤维坏死、再生、肥大、分裂、环状肌纤维、空泡形成和核内移。,组织化学染色：在MGT染色未见典型或不典型的RRF。ORO染色显示部分肌纤维内脂肪滴轻度增多。PAS染色显示肌纤维无明显深染。在APT酶的酸性反应系列型和型肌纤维呈现棋盘格样分布，型和型肌纤维的直径均在30-75微米之间，萎缩肌纤维累积两型。NADH-TR和SDH染色显示个别肌纤维深染，可以看到深染小血管。COX显示个别肌纤维深染，也可以看到缺乏COX酶活性的肌纤维。NS
6、E染色显示肌纤维及肌间小血管无明显深染。,分子病理检查证实MELAS型突变（mt3243突变）。 临床病理诊断：线粒体病，MELAS型。,线粒体病 mitochondrial disease,由于某种原因使线粒体不能提供足够能量，细胞就会出现病理变化，甚至死亡，导致一些器官和组织功能减退，出现各种临床症状。 他们均有线粒体结构异常、一定的生化异常特点和基因变化。,背景及分类：,1984年pavlakis首先报道了MELAS综合征。作为一种独立的线粒体疾病让人们认识常见的特征：线粒体脑肌病，乳酸血症和复发的脑卒中样的发作。,线粒体肌病按其病因分：,1.原发性线粒体肌病：由于遗传基因的缺陷，使线粒
7、体内代谢中所必需的酶或载体缺失或活性降低，造成三羧酸循环和氧化磷酸化代谢障碍，从而发病。 2.继发性线粒体肌病：由于缺血、缺氧、感染、中毒等原因使线粒体病变，而出现肌病。,临床表现,线粒体结构异常这组疾病有线粒体肌病和脑肌病，临床多样表现，发病年龄从婴儿到成人，以前报告到40岁，近期文献报告有60岁发病。 1、 肌病表现为轻度活动和劳动后肌肉疲劳和瘫痪，休息后可恢复，可伴有肌无力。 2、 视神经，颅神经和周围神经的损害，视网膜变性，感觉性神经性耳聋。,3、 血管性头痛和卒中样发作 4、 中枢神经系统病变：癫痫，共济失 调，智力减退或发育迟缓。 5、 代谢异常：乳酸代谢异常 6、 内脏病变：糖尿
8、病，甲低，心脏病，白内障，胃肠道病变（假性肠梗阻）。,MELAS型表现：即线粒体脑肌病，乳酸血症和卒中样发作，多为母系遗传，散发少见，大部分在儿童发病，反复发作性偏头痛伴恶心、呕吐。过去报告10-40岁发病，卒中样发作，轻偏瘫、失语，皮层盲或聋，并有抽搐及身材矮小，智能减退，周围神经损害，共济失调，视网膜变性，也可以急性精神症状为首发及行为改变，伴有幻觉，皮肤有弥散红斑，网状色素沉着，多毛等。,线粒体肌病临床表现,发病年龄从儿童到成年的任何年龄 表现为乏力和肌肉酸胀：常在轻微活动或劳动后感到极度疲乏，休息一会儿可恢复体力继续活动。 肌无力在病程上有多种表现形势： 肌无力存在时重时轻，类似于“肌
9、无力综合征” 肌无力急剧起病，数天内症状明显类似于“周期性麻痹” 肌无力长期存在缓慢进展波动甚微，类似于“肌营养不良”,查体发现肌无力可在四肢近端呈肢带综合征表现，也可全身肌和呼吸肌呈全身型，少数累及面肌，也有少数累及眼肌有不对称的眼外肌或眼睑肌麻痹 约40%有肌肉按痛，肌肉萎缩少见。 无感觉障碍。,MELAS型头颅CT及MRI表现,急性期：单侧或双侧皮层、皮层下的多发病灶，CT为低密度病灶，MRI为长t1长t2信号，两者均无增强（不强化）效应。病变范围并不按动脉供血区分布，多见两侧半球后部即颞顶枕叶皮层多发呈卒中样异常信号。,其特点是不按解剖学血管支配分布，累及皮层和皮层下白质，或仅见皮层的
10、层状异常信号，多无肿块效应。亚急性期：可在灰质有局灶性皮质出血灶。慢性期：皮层萎缩及小脑萎缩，第四脑室扩大。 而基底节钙化（铁沉积）是另一个影像学特征，在MELAS型 3243突变中约占54%，对称性，进展性，最常见于苍白球，其次丘脑，齿状核等。,MELAS型病理表现及基因定位,1、脑组织病理：CNS的改变以出现灶状坏死性病变为特征，病变主要累及双侧半球后部皮层：多位于脑回顶部，其它部位病变轻微，病变周围星型胶质细胞增生，并且小血管异常增多，增生血管管腔大小不等，厚薄不均，颅内大血管未见异常。MELAS临床表现的卒中样发作，可能就是这些远端的异常血管网的局部渗出出血或循环障碍所致，称线粒体性血
11、管病，与动脉源性梗塞范围不同。 另一个常见的病理学改变是铁质沉积，以基底节，尤其是苍白球，其次丘脑，齿状核和间脑，也可以出现脑组织海绵状改变，并累及大脑皮层及脊髓后索和侧索。,2、基因定位：MELAS型中，3243突变占MELAS 80%，而3271突变少于10%，3291突变占1%，其它 没测出约占10%左右。,辅助检查,脑电图：全脑性电失律，亦有局灶性改变，可见癫痫的棘慢波综合或尖慢波综合，以皮层损害为著，但大多数慢波为主。 肌电图：多数为肌源性损害，少数可见神经源性改变或两者兼有，偶见线粒体脑病人肌电图正常。,血乳酸改变：安静状态下乳酸值大于2.0 nM为异常，特别是运动后乳酸值升高更有
12、意义。运动后10分钟不恢复正常或运动前后乳酸值对比升高4.0nM以上为异常。 一个报告-3243突变病人中有97%血乳酸水平增高，而3271突变则只有83%血乳酸水平增高。,关于诊断中几点提示：,1、典型MELAS型的临床表现 反复的卒中样发作，病灶多在颞顶枕叶皮层及皮层下并有头痛及偏头痛病史，发作伴偏瘫、失语、皮层盲或感觉性神经耳聋、抽搐及智能减退，发病年龄小于40岁，血乳酸增高，CT和MRI有局部病变或钙化，肌电图有肌源或神经源性损害，肌肉活检呈典型病理学改变，分子生物学基因测定确定等。,2、不典型MELAS型表现：分三组。 A、没有卒中样发作，但有CNS损害，仅有头痛史伴抽搐、痴呆、精神
13、运动衰退，包括急性精神症状，认知改变，行为异常，幻觉，有些病人因精神症状送往精神病医院。 B、没有或仅有一点CNS症状，但伴耳聋、糖尿病和心脏病。 C、仅有CPEO（仅有眼外肌麻痹），没有其它表现，仅在肌肉活检时发现。,3、MELAS型3243突变与3271突变区别 A、3271发病年龄较3243晚，先前的研究3243发病年龄等于小于15岁的大约占67-87%，而3271发病大约在20岁左右。 B、脑卒中样发作3271是44%而3243是68-74%，这是一个有变化的表现不是一个确定的差异。（因为几家报告结果不同这一结果为一家之言） C、听力减退在3243是常见的，而3271则是100%。 D
14、、基底节钙化在3243较常见，一个报告在25-54%，而3271则少见或没有。,治疗-采用酶调解药物治疗,辅酶Q10可使乳酸和丙酮酸水平降低 核黄素对累及脂质代谢的病人有效 激素可减轻乳酸中毒的症状 可应用VitB族和VitK3药物,病例 二 病例特点：,1.患者少年男性，缓慢起病，逐渐加重。 2.半年前出现左颞顶部阵发性跳痛，伴一过性视物模糊，一周前头痛加重伴恶心呕吐。 3.既往史：自幼躯干皮肤黑痣，并有毛发生长，无其他特殊病史。,4. 查体：BP130/90mmHg，全身皮肤大面积马甲状巨大皮肤黑痣并有黑色浓密毛发。神清语利，颈无抵抗，双眼底视乳头边界清楚，双瞳孔直径3mm，等圆等大，光反
15、应存在，双眼各方向眼动充分，眼震（-），额面纹对称，示齿口角不偏，伸舌居中，无饮水呛咳。四肢肌力级，腱反射对称，病理征（-）。双侧指鼻稳准，无不自主运动，深浅感觉对称。,5. 辅助检查： 头MRI：左颞叶见不规则分叶状异常信号，T1像呈高信号，T2像呈中等混杂信号，左侧大脑脚受压变形，周围见不规则水肿带，病灶强化明显。,定性诊断：,颅内黑色素瘤：本病多数与皮肤上多发的带毛黑色素痣伴同，亦可无黑色素痣而只有皮肤上的色斑，统称为神经皮肤黑色素病。患者的主要临床症状为部分性或全身性癫痫发作，精神障碍，脑内出血及颅神经损害。DSA可见血管周围有毛糙感，可能为瘤细胞浸润血管周围间隙形成袖套所致。,病理报告,镜下所见： 肿瘤细胞由圆形、卵圆型和梭型细胞不同程度混合形成，细胞排列弥漫成片，部分区相互交织成束状、旋涡状及围血管的乳头状，胞浆淡染，部分胞浆内富含棕色色素颗粒，核圆形，大小比较均匀一致，偶见双核及异型核，核仁清楚，偶见核分裂相，无出血坏死。 免疫组化（去色素处理后染色）： S-100(+)，HMB45(+)，VIM(+)，EMA(-)。,病理诊断：（颅底鞍旁）黑色素细胞瘤。 结合临床全身皮肤改变，病变符合神经皮肤黑色素细胞增生症。,
