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1、1,药效动力学,血管收缩 心率加快 血压升高,NE,-R,一、药物的作用与效应,药物作用（drug action）:药物与机体靶细胞作用点的结合; 药理效应（drug effect）：这种结合所产生的结果; 通常均指药物作用与效应的总合；,兴奋 (Excitation)：功能增强 抑制 (Inhibition)：功能降低 药物不能使机体产生新的功能,第一节 药物作用的特征与规律,二、药物作用的选择性 (Selectivity),（一）受体与药物作用的选择性：肾上腺素 （二）药物的立体结构：奎尼丁、奎宁 （三）药物的脂溶性：苯海索、山莨菪碱 （四）药物浓度：苯巴比妥、多巴胺、阿托品 （五）不同组
2、织：强心苷 （六）生理生化代谢途径：青霉素,三、药物的治疗作用与不良反应,（一）药物的治疗作用 1、对因治疗（etiological treatment） ：消除原发致病因子，彻底治愈疾病。 （1）杀灭病原菌的治疗；（2）与DNA相关的治疗；（3）免疫疗法；（4）解毒药。 2、对症治疗（symptomatic treatment）：如抗高血压治疗。 3、替代治疗（replacement therapy): 维生素A、钙、胰岛素、皮质激素（艾迪生病）。,（三）、不良反应 （adverse reaction、untoward reaction）,药物所引起的与用药目的无关的生理、生化的功能紊乱、甚
3、至器质性变化称为不良反应。,1、副作用在治疗剂量下，产生的与用药目的无关， 对人体危害不大的反应。属于药物本身所固有的，可以预知，不能消除。药物作用范围广，选择性差。,6,7,2. 毒性反应 (Toxic reaction, Toxicity) 用量过大或过久对机体功能、形态产生损害。可以预知和避免。,药理作用的延伸： 与药物的药理作用无因果关系 特殊毒性：致畸胎 (Teratogenesis) 致 癌 (Carcinogenesis) 致突变 (Mutagenesis),8,苯巴比妥催眠 次晨头晕、困倦,3. 后遗效应（After effect） 停药后血浆中药物浓度已降至阈浓度以下时仍然存
4、在的药理效应。,4、继发反应 （secondary reaction)药物产生治疗作用之后继而发生的不良后果。,继发性感染:长期应用广普抗生素,5. 变态反应（Allergy）,少数过敏体质病人可发生， 与剂量无关，与质量有关（杂质）。,机理： D + P DP （半抗原） （全抗原）,药物作为半抗原和血浆蛋白或组织蛋白结合形成抗原，引起机体体液性或细胞性免疫反应。,10,6. 特异质反应（idiosyncrasy） 特异质病人对某种药物反应异常增高 ， 与遗传因素有关,遗传性 G-6-PD（葡萄糖6磷酸脱 氢酶）缺乏者服用磺胺后可致溶血,遗传性假性胆碱酯酶缺乏应用琥珀胆碱致长时间骨骼肌瘫痪。
5、,7. 停药反应 (Withdrawal reaction) 突然停药后原有疾病加重 也称反跳 (Rebound reaction)现象。,长期服用可乐定停药次日血压即急剧升高; 突然停用硝酸甘油致心绞痛发作；,8、耐受性反复用药后，同一剂量的药物所引起的效应降。药代动力学方面的耐受性：肝药酶的诱导 药效动力学方面的耐受性：胰岛素 交叉耐药性：,9、药物依赖性躯体依赖性：停药出现戒断症状精神依赖性：难以自控地获取药物的状态,药物不良反应,副反应,后遗效应,停药反应,毒性反应,变态反应,特异质反应,毒性作用,致癌性,致畸性,致突变性,继发反应,耐受性,药物依赖性,四、药物的量效关系 Dose-e
6、ffect Relationship,（一）量反应 （graded response） 药理效应强弱呈连续性变化，如血压下降、肌肉收缩、尿量及心律变化等，其量效曲线称“量反应”的量效曲线,最大效应也称作效能（efficacy):,A = D B,效价强度（potency):,A B D,最小有效量（minimal effective dose),阈剂量（threshold dose),200,150,100,50,0,0.1 0.3 1 3 10 30 100 300 1000,单次剂量（mg，对数尺度）,环戊甲噻嗪,氢氯噻嗪,速尿,氯噻嗪,每日排钠量,几种利尿药的效价强度和最大效应比较,18
7、,效能(maximum efficacy),Lg Con.,Effect,（二）质反应质反应(quantal response)又称全或无反应(all or none response)：以阳性反应或阴性反应来表示药理效应。,20,变异性(variability),最大效应(效能) (maximum effect),EFFECT,量效曲线（Dose response curve） Lg Con.,100%,50%,100名受试者产生同一效应 所需药物浓度频数图,半数中毒量（TD50或TC50） 使一半动物产生毒性反应的剂量或浓度。,半数致死量（LD50或LC50） 使一半动物死亡的剂量或浓度。
8、,半数有效量(50% effective dose, ED50) 半数致死量(50% lethal dose,LD) 治疗指数(therapeutic index, TI)=LD50/ED50 安全指数(safety index,SI)=LD5/ED95 可靠安全系数(certain safety factor, CSF)=LD1/ED99 安全范围 (safety range): ED95TD5（LD5）治疗窗(Therapeutic Window) 产生治疗效应的药物浓度范围。适应多数人，少数可有毒性或无效。,24,治疗指数 (Therapeutic Index) 表示药物安全性,Warf
9、arin: A Small Therapeutic Index,Percent of Patients,0,50,100,0,Log Drug Concentration,Desired Therapeutic Effect,Unwanted Adverse Effect,Penicillin: A Large Therapeutic Index,Percent of Patients,0,50,100,0,Log Drug Concentration,Unwanted Adverse Effect,Desired Therapeutic Effect,27,第二节 药物与受体的相互作用 (D
10、rug and Receptor),一、受体类型 （一）细胞膜受体 酶偶联受体:胰岛素受体 配体门控离子通道偶联受体：烟碱受体 G蛋白偶联受体：肾上腺素受体 （二）细胞内受体 细胞质受体：甾体激素受体 细胞核受体：甲状腺素受体、维生素D受体,二、药物作用于受体的方式 （一）直接调控离子通道（A）：神经肌肉接头处的乙酰胆碱受体、谷氨酸受体 （二）通过G蛋白偶联受体的调节（B）：M胆碱受体 （三）直接调节蛋白磷酸化（C）：胰岛素受体 （四）调控DNA转录（D）：甲状腺激素、肾上腺皮质激素,门控离子通道型受体 （离子通道型受体，Ligand-Gated Channels） 配体：N-Ach、GABA
11、、兴奋性氨基酸（甘氨酸、谷氨酸、天门冬氨酸）,31,4-5个亚单位（肽链）组成，反复4次穿过细胞膜,受体活化 离子通道开放 膜去极化 或超极化,2. G-蛋白偶联受体 (G protein-coupled receptor) 最多，其作用需G-蛋白参与,肽链，7个-螺旋反复穿过细胞膜 氨基酸组成不同导致配体特异性 细胞内部分有GP结合区,G-蛋白 (鸟苷酸结合调节蛋白)： 细胞膜内侧，由、 亚单位组成 Gs：激活AC cAMP Gi： 抑制AC cAMP,3. 具酪氨酸激酶活性的受体 （Receptors with tyrosine kinase activity） 细胞外段，与配体结合区 中
12、间段，穿透细胞膜 细胞内段，酪氨酸激酶,配体：胰岛素、胰岛素样生长因子、上皮生长因子、血小板生长因子、淋巴因子,38,配体与细胞外段结合 构型改变 酪氨酸激酶活化 残基磷酸化 激活细胞内蛋白激酶 DNA、RNA合成加速 蛋白合成加速 产生生物学效应,4. 细胞内受体 （Intracellular Receptor）,配体 皮质激素、性激素、甲状腺激素、Vit.D,Intracellular Mechanism: Steroid,Effect,第二信使 (Second Messengers) 细胞外信号如何进入细胞内？,通过膜上的信号系统，增加细胞内第二信使的浓度而发挥作用,三、第二信使的细胞内
13、信号转导生物信号转到的基本过程是将细胞外的第一 信使，如神经递质的信息传给细胞内的第二 信使（钙、cAMP、IP3、DAG）。,43,促滤泡素,黄体生成素,促甲状腺素,甲状旁腺素,thyrotropin-releasing-hormone,酶,1. cAMP,Calcium,Well-Established Second Messengers,2. cGMP,4. IP3（三磷酸肌醇) 5. DAG (二酰甘油）,四、药物作用于受体的学说占领学说 (ocupation theory)：药物效应的大小与所占领的受体的数目成正比。速率学说 (rate theory)：二态模型学说 (two sta
14、te theory) ：,五、药物与受体相互作用的表达方式 药物与受体结合的表达方式式中，D、R分别代表游离的药物与受体；DR代表药物受体复合物；E代表效应；Konset代表药物结合速率；Koffset代表药物解离 速率；Kd代表药物的解离常数。,受体结合量与效应的关系： D+R DR E,KD越大,表示药物与受体的亲和力（affinity）越小, 成反比.,亲和力 (Affinity),100% 0,内在活性 (Intrinsic activity, ),六、激动药与拮抗药 （一）完全激动药受体既有亲和力同时又有内在活性的药物，激动药能与受体结合并激动受体而产生效应，肾上腺素（心率较快、传导
15、加快、输出量增加）、乙酰胆碱等皆属于激动药。 （二）部分激动药部分激动药与受体亲和力可与激动药相同，也可以更强或更弱，但部分激动药的内在活性较激动药弱。例：喷他左辛（镇痛新）,（三）拮抗药 对受体有亲和力而无内在活性。普奈洛尔阻断肾上腺素对心脏的拮抗作用 1、竞争性拮抗药 特点： 与相应激动药竞争受体的相同位点; 竞争性拮抗作用是可逆的； 图3-4所示对于竞争性拮抗药使激动药的量效曲线自A右移至B，拮抗药剂量增大，则曲线右移多，但不影响激动剂的最大效应，表观上显示激动剂的效价强度减低。,降低其亲和力，而不改变内在活性 增加激动药剂量后量效曲线平行右移,竞争性拮抗药 (Competitive antagonist),与激动药竞争同一受体，可逆性结合,Agonist + antagonist,Increased agonist + antagonist,激动药 递增剂量的竞争性拮抗药,激动药,剂量比,对数浓度（激动药 ）,最大效应（%）,剂量比 (Dose ratio),增加后的激动药剂量（D） 原激动药剂量（D）,
