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1、1,第一篇 化学治疗药物,第二章 合成抗菌药,药物化学02,2,合成抗菌药分类,喹诺酮类抗菌药： 萘啶羧酸类： 吡啶并嘧啶羧酸类： 喹啉羧酸类：诺氟沙星、盐酸环丙沙星、左氧氟沙星、司帕沙星、加替沙星。 磺胺类抗菌药：磺胺甲噁唑、磺胺嘧啶 抗菌增效剂：甲氧苄啶,药物化学02,3,第一节 喹诺酮类抗菌药,一、喹诺酮类抗菌药的结构特点 喹诺酮类抗菌药以原核生物DNA回旋酶为作用靶点。目前为仅次于-内酰胺抗生素的抗菌药物。 1、萘啶羧酸类： 2、吡啶并嘧啶羧酸类： 3、喹啉羧酸类：诺氟沙星、盐酸环丙沙星、左氧氟沙星、司帕沙星、加替沙星。,药物化学02,4,第一节 喹诺酮类抗菌药,二、喹诺酮类抗菌药的构
2、效关系、理化性质和代谢特点 1、喹诺酮类抗菌药的构效关系 （1）吡啶酮酸的A环是抗菌作用必需的基本药效基团，3位COOH和4位C=O为不可缺少的部分。 （2）B环可以是苯环、吡啶环、嘧啶环等。 （3）1位N上以乙基或环丙基取代为好，环丙基取代抗菌活性大于乙基取代；1位与8位成环产生光学异构时，以S异构体活性为佳。 （4）2位引入取代基，活性减弱或消失。 （5） 5位氨基取代时活性最强，其他取代则活性减弱。 （6） 6位氟原子取代可使抗菌活性增大约30倍。 （7） 7位引入含氮五元、六元杂环抗菌活性增加，哌嗪基的4位甲基取代可提高抗革兰阳性菌的活性。 （8） 8位氟代可使活性增强，但产生光毒性；
3、8位甲基、甲氧基和乙基取代时，光毒性减少。,药物化学02,5,第一节 喹诺酮类抗菌药,二、喹诺酮类抗菌药的构效关系、理化性质和代谢特点 2、喹诺酮类抗菌药的理化性质 （1）3,4位的羧基和酮羰基，易与金属离子形成螯合物。 （2）光照可分解并产生毒性。酸性加热可脱羧，活性消失。 （3）7位含氮杂环在酸性水溶液中，光照可分解。 3、喹诺酮类抗菌药的代谢特点 多数代谢物为3位羧基与葡萄糖醛酸的结合物。少数为哌嗪3位上羟基化，再进一步氧化成酮。 7位取代基体积增大，可使其半衰期增加；8位氮取代，可提高生物利用度；1位大基团取代可使分布体积增加。喹诺酮类药物为酸碱两性化合物，其pKa在68之间，可确保其
4、具有足够的脂溶性以穿过各种组织。,药物化学02,6,第一节 喹诺酮类抗菌药,二、喹诺酮类抗菌药的构效关系、理化性质和代谢特点 4、喹诺酮类药物的毒性 3,4位的羧基和酮羰基易与金属离子螯合，抗菌活性降低，并使体内金属离子流失，尤其对妇女、老人和儿童可引起缺钙、缺铁性贫血、缺锌等副作用。 8位氟原子存在，则有光毒性。 可抑制细胞色素P450酶，因而可与某些药物发生相互反应。 少数还有中枢毒性、胃肠道反应和心脏毒性。,药物化学02,7,第一节 喹诺酮类抗菌药,三、喹诺酮类代表药物 盐酸诺氟沙星又名氟哌酸。室温下稳定，光照可分解，得到两种7-哌嗪环开环产物，产生光毒性。酸性回流，可3位脱羧，失去抗菌
5、活性。 具有良好的组织渗透性，抗菌谱广，特别是对酮绿假单胞菌的作用大于庆大霉素。不易产生耐药性，使用较安全。,药物化学02,8,第一节 喹诺酮类抗菌药,三、喹诺酮类代表药物 盐酸环丙沙星 稳定性好，室温保存5年未见异常。抗菌谱广。 口服血药浓度较低，静脉滴注可弥补。盐酸左氧氟沙星 左旋体抗菌作用为右旋体的8128倍。与氧氟沙星比较，活性强，水溶性好，毒副作用在喹诺酮类中最小。,药物化学02,9,第一节 喹诺酮类抗菌药,三、喹诺酮类代表药物 司帕沙星 5位氨基取代，抗菌活性强，对革兰阳性菌，特别是葡萄球菌和链球菌的作用，比现有喹诺酮类药物都强。 口服吸收好，半衰期长达18h；在体液和组织中分布较
6、广，特别适用于皮肤和软组织感染、下呼吸道感染。 8位氟代，具有较强的光毒性，用药后应避免日晒。此外，可能引起Q-T间期延长，致心律失常。,药物化学02,10,第一节 喹诺酮类抗菌药,三、喹诺酮类代表药物 加替沙星 8-甲氧基取代，广谱，其R异构体和S异构体活性相同。口服吸收良好，且不受饮食因素影响，生物利用度高。 为社区获得性呼吸道感染及尿路感染的首选药物之一。也会引起Q-T间期延长，应避免与a类（奎尼丁、普鲁卡因胺）及类（胺碘酮、多非利特）抗心律失常药物合用。,药物化学02,11,第二节 磺胺类药物及抗菌增效剂,一、磺胺类药物 1、磺胺类药物的构效关系 （1）对氨基苯磺酰胺为必需结构。 （2
7、）芳氨基上多数无取代，若有取代基，则必须体内易分解或还原为游离氨基才有效。 （3）磺酰胺基上N-单杂环取代抑菌作用增强，N,N-双取代一般失去活性。 （4）苯环改成其他芳环或在苯环上引入其他基团，抑菌活性降低或丧失。 磺胺类药物的pKa值在6.57.0时，抑菌作用最强。,药物化学02,12,第二节 磺胺类药物及抗菌增效剂,一、磺胺类药物 2、磺胺类代表药物 磺胺甲噁唑（SMZ）又名新诺明、磺胺甲基异噁唑。 抗菌谱广，抗菌作用强。其特点是吸收或排泄缓慢，一次给药后有效浓度可维持1024h。 多与甲氧苄啶（TMP）合用，称为复方新诺明，抗菌作用增强数倍至数十倍。,药物化学02,13,第二节 磺胺类
8、药物及抗菌增效剂,一、磺胺类药物 2、磺胺类代表药物 磺胺嘧啶（SD）广谱及较强抗菌活性。口服吸收较充分，可吸收给药量的70%，但吸收较缓慢。主要以原型或乙酰化形式自尿中排出。可透过血-脑脊液屏障，脑脊液中药物浓度可达血药浓度的50%80%，是治疗流行性脑膜炎的首选药。,药物化学02,14,第二节 磺胺类药物及抗菌增效剂,二、抗菌增效剂 甲氧苄啶（TMP）广谱抗菌，通过可逆性抑制二氢叶酸还原酶发挥作用，但细菌较易产生耐药性，很少单独使用。与磺胺类药合用增强其抗菌作用数倍至数十倍。可减少耐药菌株的产生，还可增强四环素、庆大霉素等抗生素的抗菌作用。 口服吸收完全，可达给药量的90%以上，体内分布广
9、泛，可穿过血脑屏障和胎盘。主要经肾排泄，80%90%以原型排出。,药物化学02,15,第二节 磺胺类药物及抗菌增效剂,二、抗菌增效剂 其他抗菌增效剂： 丙磺舒 抑制有机酸的排泄，从而提高有机酸药物在血液中的浓度。与青霉素合用，可降低青霉素的排泄速度，从而增强青霉素的抗菌作用。 克拉维酸 抑制-内酰胺酶，与-内酰胺抗生素合用，可保护其免受-内酰胺酶的影响，从而增强抗菌活性。,药物化学02,16,第二节 磺胺类药物及抗菌增效剂,三、磺胺类药物及抗菌增效剂的作用机制 磺胺类药物的作用靶点是细菌的二氢蝶（叶）酸合成酶（DHFAS），使其不能充分利用对氨基苯甲酸合成二氢叶酸。 磺胺类药物作为叶酸的代谢拮抗物是由于它与对氨基苯甲酸在分子大小及电荷分布方面相似，故能与后者产生竞争性拮抗作用。 甲氧苄啶（TMP）对二氢叶酸还原酶（DHFAR）进行可逆性抑制，阻碍二氢叶酸还原为四氢叶酸。 磺胺类药物能阻断二氢叶酸的合成，而甲氧苄啶阻断二氢叶酸还原成四氢叶酸，二者合用可产生协同抗菌作用，使细菌体内叶酸代谢受到双重阻断，抗菌作用增强数倍至数十倍。 由于人类可从食物中获取四氢叶酸，故磺胺药物对人类的影响较小。而甲氧苄啶对人和动物的二氢叶酸还原酶的亲和力比对微生物的二氢叶酸还原酶的亲和力弱得多，故对人和动物的影响很小。,
