新型麻醉性镇痛药临床应用研究

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1、新型麻醉性镇痛药 临床应用研究,首都医科大学附属北京朝阳医院岳 云,MAC与EC50,吸入麻醉MAC 持续监测-可控性 静脉麻醉无法持续监测 缺乏有效的指标证明麻醉效果可控性,新的给药系统 - TCI,特点：TCI 自动提供预期的血浆药物浓度 TCI = Intravenous VaporizerTCI靶浓度 滴定药物作用的治疗窗 EC50 = MAC,工作站的模块概念,节约空间、节省电源、拆装容易、外形美观、可分可合、灵活多变,TCI可用药物和模式,-爱可松-Szenohradszky,MAC与EC50,TCI - 血药浓度实时监测 非实际血药浓度 缺乏国人的药代动力学参数 临床研究证明用于

2、国人是可靠的 丙泊酚Marsh模型系统误差为10%30% 静脉麻醉药物EC50 = MAC,predicted propofol (g/ml),measured propofol (g/ml),TCI血浆药物浓度与实测血浆药物浓度相关良好,White, M. and Kenny, G.N. (1990) Anaesthesia 45, 204-209,Target Concentration (g/ml),TCI = Intravenous Vaporizer,Intravenous Vaporizer vs. Inhalational Vaporizer,Carpenter RL and E

3、ger EI. Anesthesiol. 70:630-635, 1989,Time (min),Part / Pet,TCI靶浓度滴定药物作用的治疗窗EC50 = MAC,MAC与EC50,目前各种静脉麻醉药和镇痛药的EC50意识消失对疼痛刺激无反应抑制呼吸血浆或效应室药物浓度 缺少国人的资料,国人异丙酚-雷米芬太尼靶控输注意识消失 和疼痛反应消失对应的EC50等参数的确定 多中心大样本临床研究 首都医科大学附属北京朝阳医院 中国协和医科大学北京协和医院 首都医科大学附属北京同仁医院 卫生部北京医院 首都医科大学附属北京妇产医院,方法,405例手术病人TCI输注丙泊酚 以丙泊酚预期血浆浓度1

4、.2g/ml为起点 到达预期血浆浓度后30秒增加0.3g/ml 直至患者意识消失 采用概率单位回归分析 计算国人意识消失时丙泊酚预期血浆浓度、效应室浓度EC05、EC50和EC95,各研究中心意识消失界点异丙酚 预期血浆浓度及95%置信区间,异丙酚意识消失EC50 Kenny GNC. BJA 2003;90(2):127 朝阳医院等多中心 Anesthesiol 2005,EC50 (EC05 EC95)Cp 白人 5.2 (3.1 - 7.3)(g/ml) 国人 3.83 (2.86 - 4.80)Et 白人 2.8 (1.5 - 4.1)(g/ml) 国人 2.23 (1.29 - 3.

5、18)BIS 白人 70.9 (88.8 - 52.9)国人 57.9 (77.2 - 39.6),各个年龄组意识消失时点的异丙酚预期血浆浓度曲线,两性在意识消失时异丙酚的浓度概率曲线,结论,国人意识消失界点对应的TCI丙泊酚效应室 EC50和血浆EC50明显低于白种人相同实验条件下的结果两性无差别随年龄增长意识消失时丙泊酚浓度略下降国人达到意识消失时的BIS值比白种人低,本研究中，每当丙泊酚到达预期血浆浓度后30秒，就增加0.3g/ml血浆浓度，丙泊酚在30秒内无法达到脑内平衡。但为了与Kenny研究组的白种人结果相比较，所以严格参照他的实验方法进行。,差异主要来源于药代学的误差和人种的差异

6、 研究表明内嵌Marsh模型的Diprifusor用于国人是可靠的 所以人种的差异是造成国人意识消失时丙泊酚血浆和效应室EC50明显低于白种人的主要原因 但没有测定当时的实际血药浓度加以验证,BIS监测麻醉镇静深度国人与白种人也存在差异,国人在较“浅”的效应室浓度下达到了较“深”的麻醉镇静状态 本研究与Kenny研究组在界定意识消失的标准上是一致的（end-point） 是否可以推测用BIS监测麻醉镇静深度方面，国人与白种人之间也存在差异 适合国人的BIS麻醉镇静范围也尚待进一步研究和确定 根据BIS的工作原理，这一推断完全可以成立的,国人雷米芬太尼TCI下 疼痛反应消失时的EC50的确定,方

7、法,上述国内5个医疗中心进行 麻醉诱导用TCI异丙酚使患者意识消失 保持意识消失时异丙酚的效应室浓度不变 用TCI输注雷米芬太尼（内嵌Minto模型的TCII型输注泵，思路高公司） 以雷米芬太尼血浆浓度2.0ng/ml为起点，每30秒增加0.3ng/ml 直至患者对疼痛刺激无体动反应，记录雷米芬太尼靶控血浆浓度和效应室浓度,以50Hz,80mA, 0.25ms僵直刺激为疼痛刺激用对尺神经的强直刺激作为等同于切皮的疼痛刺激 优点是可以重复实施,对疼痛刺激无反应时的雷米芬太尼的 预计血浆和预计效应室浓度 以及BIS值及其95的可信区间,两性在对疼痛刺激无反应时雷米芬太尼的浓度曲线,各个年龄组对疼痛

8、刺激无反应时点的 雷米芬太尼效应室浓度曲线,结论,TCI雷米芬太尼国人对疼痛刺激反应消失血浆EC50 4.1 ng/ml效应室EC50 3.3 ng/ml 两性无差别，随年龄增长无变化 TCI雷米芬太尼国人产生呼吸抑制时血浆EC50 3.1ng/ml效应室EC50 2.1ng/ml,国人雷米芬太尼TCI或恒速泵注 维持满意自主通气 EC50的确定,雷米芬太尼剂量依赖性地升高PaCO2，抑制呼吸 国外有文献报道雷米芬太尼0.05-0.1g/kg/min输注时镇痛、无呼吸抑制 国人的剂量尚不清楚 术后镇痛无痛分娩MAC,呼吸不满意标准：,SpO2 55mmHg RR 8/min 呼吸暂停15秒以上

9、 只要其中任何一项符合标准即为呼吸不满意,实验方法,采用半数效量序贯法 雷米芬太尼血浆靶浓度按1.2 1.7 2.5 3.5ng/ml等比递增 恒速泵入速度按0.08 0.11 0.15 0.20ug/kg/min等比递增 TCI组观察10分钟，横速泵入组观察16分钟 所有病人在给药期间不给氧,结果,国人雷米芬太尼维持满意自主通气 TCI血浆靶浓度组EC50：2.0ng/ml 95%的置信区间1.932.07ng/ml 恒速泵入组EC50：0.13ug/kg/min 95%的置信区间为0.080.18ug/kg/min,雷米芬太尼的特性，其TCI靶浓度与恒速泵入速度 之间有很好的对应比例关系例

10、如：70kg成人的雷米芬太尼剂量换算：TCI 2ng/ml0.07g/kg/min4ng/ml0.14g/kg/min6ng/ml0.21g/kg/min8ng/ml0.28g/kg/min 本实验中，恒速泵入组结果换算成TCI值的话， TCI组的EC50结果偏低 可能与TCI开始注射速度太快有关，雷米芬太尼呼吸抑制结果与注药速度有很大关系,与前项研究比较，每30秒增加0.3ng/ml 血浆浓度与效应室浓度尚未达到平衡 所以雷米芬太尼引起呼吸抑制血浆浓度EC50偏高(3.12ng/ml) 但效应室浓度EC50与本实验接近(2.1ng/ml vs 2.0ng/ml),国人维持满意自主通气 舒芬太

11、尼TCI EC50和单次注射剂量ED50的确定,ED50的测定方法：60例均不用术前药分为中青年组（1855）和老年组（6580）舒芬太尼单次注射剂量0.05 ug/kg、0.07 ug/kg、0.10 ug/kg、0.12 ug/kg、0.14 ug/kg 观察时间为10分钟,EC50的测定方法：舒芬太尼TCI血浆靶浓度按等比级数分成4个阶梯：0.08 ng/ml、0.12 ng/ml、0.18 ng/ml、0.27 ng/ml按照序贯法给药。观察时间为10分钟,给药后呼吸抑制标准：RR45 mmHgSpO2 94%,结果,国人舒芬太尼维持满意自主通气的ED50(95%可信区间)中青年组为0

12、.08 (0.060.10) ug/kg老年组为0.06 （0.040.08）ug/kg 国人舒芬太尼维持满意自主通气的EC50(95%可信区间)0.14 (0.130.16) ng/ml,单纯靶控输注雷米芬太尼对脑电图(EEG)的影响,BIS和AEPI是目前监测镇静和麻醉深度的良好指标 阿片类药物对脑电到底有无影响尚无定论 给临床麻醉中应用阿片类药物时判断镇静深度带来难题,方法,雷米芬太尼TCI效应室靶控浓度从2.0 ng/mL开始(n=22)以1.0 ng/mL梯度递增达到预设效应室浓度1分钟后记录BIS、AEPI、镇静清醒评分（OAA/S）直至雷米芬太尼靶浓度达到8 ng/mL,结果,雷

13、米芬太尼靶浓度达4 ng/mL后各靶浓度点BIS均明显下降（P0.05） AEPI无显著变化 患者对雷米芬太尼反应个体间差别很大9例BIS明显下降（70）10例下降不明显（90） BIS70组患者BIS与雷米芬太尼效应室浓度相关系数为-0.715 与OAA/S评分相关系数为0.705 而BIS90组二者均无相关关系,单纯靶控输注雷米芬太尼对BIS 、AEPI、OAA/S评分影响,BIS70组和BIS90组患者BIS、OAA/S评分的不同变化,_ 组别 雷米芬太尼靶控浓度0 ng 2 ng 4 ng 6 ng 8 ng _ BIS 70 95.9 93.1 84.3* 73.3* 60.3* 9

14、0 97.3 94.3 95.4 94.0 96.5 OAA/S 70 5.00 4.89 4.11* 3.78* 3.33*90 5.00 4.90 4.40* 4.30* 4.30* _,结论,靶控输注雷米芬太尼有较大差异 41（9/22）出现明显的镇静效应和BIS下降BIS与雷米芬太尼靶浓度、OAA/S评分相关 45（10/22）未观察到明显镇静效应和BIS变化 雷米芬太尼是否对BIS产生影响取决于它是否对患者产生镇静作用 靶控输注临床麻醉浓度雷米芬太尼对AEPI没有明显影响,雷米芬太尼减少肌松药用量,静脉麻醉药与肌松药没有协同作用。 近年发现全凭静脉麻醉中合用雷米芬太尼可以明显减少术中肌松药的用量。 但这种作用是因为阿片类药物中枢性呼吸抑制作用，还是外周的神经肌肉接头的阻滞作用， 雷米芬太尼与肌松药之间有无协同作用， 目前还不清楚。,方法：胆囊腹腔镜手术75例分为三组采用TOF-WATCH观察应用雷米芬太尼后肌松药的起效、作用和恢复时间的变化。 麻醉诱导：力月西0.04mg/kg、TCI异丙酚、爱可松0.6mg/kg。 麻醉维持: 瑞芬0ng组，单纯用TCI异丙酚;瑞芬2ng组，TCI异丙酚加TCI雷米芬太尼2ng/ml;瑞芬5ng组，TCI异丙酚加TCI雷米芬太尼5ng/ml。术中根据需要调整异丙酚血药浓度，控制BIS在50左右。,