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1、第六章 药物的杂质检查,第一节 杂质及其限量检查 第二节 一般杂质检查 第三节 特殊杂质的检查,第一节 杂质及其限量,一、药物的纯度 二、杂质的来源 三、杂质的分类 四、杂质的限量,一、药物的纯度,1.药物纯度：药物的纯度是指药物的纯净程度，反映了药物质量的优劣。 2.杂质：药物中存在的无治疗作用的或影响药物稳定性和疗效、甚至对人体健康有害的物质。 3.药物纯度的评价：应把药物的性状、理化常数、杂质检查、含量测定等作为一个有联系的整体来评价药物的纯度。,4.药物的纯度与化学试剂的纯度 化学试剂的杂质限量是从试剂使用时杂质可能引起的化学变化对试剂使用目的的影响加以规定，一步影响实际的适用范围和目
2、的确定；试剂有很多等级，如基准试剂、优级纯（GR）、分析纯（AR）、化学纯（CP）、色谱纯、光谱纯。 药物的纯度主要从药物安全、有效角度考虑，杂质限量的确定要考虑杂质的生理作用核对药物稳定性的影响，药品只有两个等级：合格或不合格。,二、杂质的来源,三、杂质的分类,1.按来源分为：,按来源还可将杂质分为：,工艺杂质 降解产物 从反应物和试剂中带入的杂质,2.按理化性质分： SFDA、ICH、FDA采用这种分类,无机杂质 有机杂质 溶剂残留,无机杂质：可能来源于生产过程，如使用的仪器、原料（如砷、铅等）、干燥剂和过滤辅助器等，反应试剂、配位体、催化剂、重金属、其他残留的金属、无机盐、助滤剂、活性炭
3、等。一般是已知的和确定的。主要影响药物稳定性并能反映工艺本身的情况。 有机杂质：可能在生产或贮存中引入，这些杂质可能是确定的或不确定的、挥发性或非挥发性的，包括起始物、副产物、中间体、降解产物、试剂、配位体、催化剂；由于化学结构与活性成分类似或有渊源关系，又可称之为有关物质。 溶剂残留：来源于生产过程，一般具有已知毒性。,3.按毒性可分为： 信号杂质指本身一般无害,但其含量多少可反映药物纯度水平,指示生产工艺是否合理.如：氯化物、硫酸盐等. 毒性杂质对人体有毒害的杂质。在质量标准中严加控制,以保证用药安全.如：重金属、砷盐、氰化物等.,四、杂质的限量,在不对人体有害、不影响疗效的情况下，允许药
4、物中存在一定量的杂质。 1、杂质限量：药物中含杂质的最大允许量，用“%”或“ppm”表示。 2、杂质限量的控制法： 药物中的杂质大多不测含量，只是检查杂质是否超标，这种方法叫杂质限量检查法。多采用对照法，灵敏度法，比较法。,即：,（1）对照法：用已知杂质对照品按最大限量要求配成对照液，与供试品溶液平行试验，比较结果，判定是否杂质超标。,供试液 供试液 对照液相同条件 反应 反应下反应 比较供试液 对照液对照液 反应 反应,合格,不合格,单位：Cg/mlV mlSg,有关计算,例1：检查葡萄糖中的重金属。取葡萄糖4.0g，加水23ml溶解后，加醋酸盐缓冲液(pH3.5)2ml，依法检查重金属，含
5、重金属量不得过5ppm。问应取标准铅溶液多少升（每1ml相当于10g的pb）? 因为,所以，应取标准铅溶液的毫升数为：,例2: 中国药典规定检查砷盐时，应取标准砷溶液2.0ml(每1ml相当于1g的As)制备标准砷斑,今依法检查溴化钠中的砷盐,规定含砷量不得超过0.0004%。问应取供试品多少克？ 解：应取供试品的克数为：,例3： 检查磷酸可待因中的吗啡，方法为取供试品0.10g，加盐酸溶液（91000）使溶解成5 ml，加亚硝酸钠试液2 ml，放置15分钟，加氨试液3 ml，所显颜色与吗啡溶液取无水吗啡2.0 mg,加盐酸溶液（91000）使溶解成100 ml5.0 ml用同一方法制成的对照
6、液比较,不得更深。问限量为多少?,（2）灵敏度法,指在供试品溶液中加入一定量的试剂，在一定条件下，不得有正反应出现，从而判断供试品中所含杂质是否符合限度规定的方法。特点：不需对照品,指取供试品一定量依法检查，测定待检杂质的参数（如吸光度）与规定的限量比较，不得更大。 如胰岛素中蛋白激素的检查，规定用0.01mol/L的盐酸配成0.5mg/ml的供试品溶液，在276nm波长处的吸收度应为0.480.55。 特点：准确测定杂质的量，不需对照品,（3）比较法,比较法杂质限量计算,例1.某药物进行中间体杂质检查：取该药，加稀盐酸制成 每毫升含2mg的溶液，置1cm比色池中，于310nm处（杂 质有吸收
7、，药物无吸收）测吸收度，不得超过0.05。另取 中间体对照品，用相同溶剂配成每毫升含10g的溶液， 在相同条件下测得吸收度为0.435，试问该药品中间体杂质 的限量是多少？,例2.卡比马唑片（每片含卡比马唑5mg）中甲巯咪唑的检查: 取本品20片，研细，加三氯甲烷适量，研磨使卡比马唑溶解， 滤过，用三氯甲烷洗涤滤器，合并滤液与洗液，置10ml量瓶 中，加三氯甲烷稀释至刻度，摇匀，作为供试品溶液；另取 甲流咪唑对照品，加三氯甲烷制成每1ml中含100g的溶液， 作为对照品溶液。分别取上述两种溶液10L，分别点于同一 硅胶G薄层板上，展开，晾干，喷以稀碘化铋钾试液显色，供 试品如显与对照品相应的杂
8、质斑点，其颜色与对照品比较， 不得更深。求杂质限量。,第二节 一般杂质检查,本节介绍： Cl- SO2- Fe3 + 信号杂质Pb2 + As有害杂质 溶液颜色有色杂质 易碳化物易碳化杂质（微量有机杂质） 澄清度不溶性杂质 炽灼残渣无机杂质（如金属氧化物和盐） 干燥失重挥发性杂质和水 有机溶剂的检查有害杂质,药品检验操作标准规定：1. 遵循平行操作原则 （1）仪器的配对性 如纳氏比色管应配对，刻度线高低相差不超过2mm，砷盐检查时导气管长度及孔的大小要一致 （2）对照品与供试品的同步操作 2. 正确的取样及供试品的称量范围 1g不超过2%，1g不超过1% 3. 正确的比色、比浊方法 4.检查结
9、果不符合规定或在限度边缘时应对供试管和对照管各复查二份。,一般杂质检查(对照法)规则,一、氯化物的检查,（一）原理,标准储备液（NaCl）供试品溶液,AgCl,目视比较混浊程度、判断是否超过限量,（二）检查方法 药典附录除另有规定外，取各药品项下规定量的供试品，加水溶解使成25ml（溶液如显碱性，可滴加硝酸使成中性），再加稀硝酸10m1；溶液如不澄清，应滤过；置50ml纳氏比色管中，加水使成约40m1，摇匀，即得供试溶液。另取各药品项下规定量的标准氯化钠溶液，置50ml纳氏比色管中，加稀硝酸10m1，加水使成40m1，摇匀，即得对照浴液。于供试溶液与对照溶液中，分别加入硝酸银试液1.0m1，用
10、水稀释使成50m1，摇匀，在暗处放置5分钟，同置黑色背景上，从比色管上方向下观察，比较，即得,（三）操作,（四）测定条件 标准NaCl溶液 10gCl/ml，50ml溶液中含5080g的Cl所显浑浊梯度明显，相当于标准NaCl溶液58ml。 反应需在硝酸酸性条件下进行，且以50ml供试溶液中含稀硝酸10ml为宜。 加速AgCl浑浊的形成；产生较好的乳浊； 避免弱酸银盐如碳酸银、磷酸银以及氧化银沉淀的形成。 3. 试剂：硝酸银 4. 供试液和对照液稀释后，再加硝酸银溶液，使生成白色浑浊而不是白色沉淀 5. 避光、暗处放置5分钟后比浊，因氯化银见光易分解。 6. 比浊方法：同置于黑色背景上，自上向
11、下观察。 7. 平行操作原则,（五）干扰及排除若供试品有色，需经处理后方可检查。 （1）内消色法：倍量法，如枸橼酸铁铵中氯化物的检查。 （2）外消色法：如高锰酸钾中氯化物的检查，可先加乙醇适量，使其还原褪色后再依法检查。 (六）意义 反映药物的纯度和生产过程是否正常。,练习1. 药物中氯化物杂质检查，是使该杂质在酸性溶液中与硝酸银作用生成氯化物浑浊，所用的稀酸是（）A. 硫酸 B. 硝酸 C. 盐酸 D. 醋酸 E. 磷酸 练习2. 中国药典（2005年版）规定，检查氯化物杂质时，一般取用标准氯化钠溶液（10gCl/ml）58ml的原因是（） A. 使检查反应完全 B. 药物中含氯化物的量均在
12、此范围 C. 加速反应 D. 所产生的浊度梯度明显 E. 避免干扰,练习3. 采用硝酸银试液检查氯化物时，加入硝酸使溶液酸化的目的是（） A加速生成氯化银浑浊反应 B消除某些弱酸盐的干扰 C消除碳酸盐干扰 D消除磷酸盐干扰 E避免氧化银沉淀生成,练习4. 当采用比浊法检查氯化物杂质时，若药物本身有颜色而干扰检查的话，应该选用的处理方法为（） A内消色法 B外消色法 C比色法 D差示比浊法E差示可见分光法,练习5. 若要进行高锰酸钾中氯化物的检查，最佳方法是（） A. 加入一定量氯仿提取后测定 B. 氧瓶燃烧 C. 倍量法 D. 加入一定量乙醇 E. 以上都不对,练习6. 下列哪些条件为药物中氯
13、化物检查的必要条件（） A. 所用比色管需配套 B. 稀硝酸酸性下(10ml/50ml) C. 避光放置5分钟 D. 用硝酸银标准溶液做对照 E. 在白色背景下观察,二、硫酸盐的检查,（一）原理,硫酸盐为信号杂质，反映药物的纯度和生产过程是否正常。,（二）操作：,（三）测定条件,1. 标准K2SO4溶液0.1mg/ml，50ml溶液中含0.10.5mg的所显浑浊梯度明显，相当于标准K2SO4溶液15ml。 2. 反应需在盐酸酸性条件下进行，且以50ml供试溶液中含稀盐酸2ml为宜。（防止碳酸钡和磷酸钡的形成，但酸度过大可是硫酸钡溶解而降低灵敏度） 3. 供试液和对照液稀释后，再加氯化钡溶液，使
14、生成白色浑浊而不是白色沉淀 4. 比浊方法：同置于黑色背景上，自上向下观察。,若供试品有色，也可用内消色法即倍量法处理。例：药物中硫酸盐检查时，所用的标准对照液是（） A. 标准氯化钡 B. 标准醋酸铅溶液 C. 标准硝酸银溶液 D. 标准硫酸钾溶液 E. 以上都不对,（四）干扰及排除,（一）原理：Fe3+ + 6SCN- Fe (SCN)63-,红色,红色,供试品溶液（含Fe3+ ）,Fe 标准液（用Fe(NH4)(SO4)2配制）,硫氰酸铵,硫氰酸铵,目 视 比 色,三、铁盐检查法,药物中微量铁盐的存在可能会加速药物的氧化和降解， 因此需要控制其存在量，常用以下两种方法检查。,供试品,H2
15、O,25ml,稀HCl,4ml,过硫酸铵50mg,水到35ml,30%NH4SCN3ml,比色管中,50ml,H2O,白背景比色,标准品,4ml,H2O,25ml,稀HCl,4ml,过硫酸铵50mg,水35ml,30%NH4SCN3ml,比色管中,H2O,50ml,白背景比色,（二）操作：,（三）测定条件,（1）用FeNH4(SO4)212H2O（硫酸铁铵）配制标准铁贮备液（加入硫酸防止Fe3+的水解），标准铁溶液临用前稀释而成，标准铁溶液10g Fe3+/ml，50ml溶液中含1050g的Fe3+显色梯度明显，一般取标准铁溶液1.05.0ml （2）反应需在盐酸酸性条件下进行，且以50ml供
16、试溶液中含稀盐酸4ml为宜。,（3）试剂：硫氰酸铵。加过量硫氰酸铵，使反应向正反应方向进行 （4）检查Fe2+和Fe3+ （5）铁盐检查时，加氧化剂氧化Fe2+为Fe3+。加过硫酸铵可氧化Fe2+为Fe3+，同时可防止光线使硫氰酸铁还原或分解褪色。 （6）比色方法：同置于白色背景上，自上向下观察。,4. 干扰及排除,（2）具环状结构的有机药物，需经700800炽灼破坏处理后再依法检查。,（3）干扰离子的影响,（四） 干扰及排除,（1）为了提高灵敏度或供试管与对照管色调不 一致时，可用正丁醇提取后，分取正丁醇层比色。 （2）具环状结构的有机药物，需经700800 炽灼破坏处理后再依法检查。 （3）某些药物(如葡萄糖、糊精和硫酸镁等)在检 查过程中需加硝酸处理，则不再加过硫酸铵，但必 须加热煮沸除去一氧化氮，因硝酸中可能含亚硝酸， 它能与硫氰酸根离子作用，生成红色亚硝酰硫氰化 物，影响比色。,
