应答不佳病例1

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1、应答不佳的管理 一例LAM治疗部分应答患者的治疗策略探讨,病史介绍,病史简介（首次就诊）,男性, 36岁 主诉：发现HBsAg阳性10年，眼黄、尿黄1月余 现病史：患者10年前体检发现“HBsAg阳性、HBeAg阳性”，肝功“正常”，无明显不适，未进一步诊治。1月余来无明显诱因下出现眼黄、尿黄，伴乏力。无恶心、厌油，无腹胀、纳差等。,病史简介,既往史： 无特殊 家族史：母亲有HBsAg阳性史， 无肝癌家族史 体检：无明显阳性体征,病史简介,实验室检查（抗病毒治疗前） 肝功能：ALT: 899 IU/L、总胆红素: 23.8mol/L、白蛋白:44g/L，球蛋白：26.3g/L，白/球比例1.6

2、7 乙肝标志物：HBsAg(+)、HBeAg(+)、抗HBc(+) HBV DNA: 8.5107 copies/mL 血常规：WBC: 6.7109/L，Hb: 159g/L ，PLT: 175109 /L 肾功能：正常 甲胎蛋白：3.7 g/L PT 13.2s，INR：1.07 辅助检查 腹部B超：肝脏光点稍粗；胆囊、脾脏、胰腺未见明显异常,诊疗思路,1. 治疗指征,诊疗思路,HBeAg (+) HBV DNA 20,000 IU/mL,HBeAg (-) HBV DNA 2000 IU/mL,观察，如ALT升高， 或肝组织炎症坏死G2， 或纤维化S2,干扰素或 口服核苷(酸)类药物,A

3、LT 2 x ULN ALT 2 x ULN,最新指南：根据ALT与HBV-DNA水平决定是否进行抗病毒治疗,该患者基线值： ALT: 899 IU/L HBV DNA: 8.5107 copies/mL,ALT 2 x ULN ALT 2 x ULN,口服核苷(酸)类药物 或干扰素,慢性乙型肝炎防治指南(2010年版). 临床肝胆病杂志 2011 , 27 (1)：1-16,2. 药物选择,诊疗思路,中国批准用于慢乙肝治疗的药物包括： 干扰素 拉米夫定 阿德福韦酯 恩替卡韦 替比夫定,慢性乙型肝炎防治指南(2010年版). 临床肝胆病杂志 2011;27 (1)：1-16,最新乙肝指南,贺普

4、丁的适用人群,HBeAg阳性慢性乙肝患者 HBeAg阴性慢性乙肝患者代偿期乙型肝炎肝硬化患者*,肝移植患者*HBV-HIV合并感染患者*应用化疗和免疫抑制剂治疗的患者*,*上述适应症尚未在中国批准，贺普丁在中国批准的适应症：适用于伴有丙氨酸氨基转移酶ALT升高和病毒活动复制的、肝功能代偿的成年慢性乙型肝炎病人的治疗,慢性乙型肝炎防治指南。中华肝脏病杂志 2005;23:(6):421-431.Liaw Y-F, Leung N, Guan R et al. . Liver Int 2005: 25; 472-489.,根据基线HBV DNA 和ALT 水平患者分为3组,HBV DNA 109c

5、opies/mL & ALT 2 ULN,HBV DNA 109copies/mL & ALT 2 ULN,HBV DNA 109copies/mL,组 1: n=17,组 2: n=22,组 3: n=35,拉米夫定的基线优化根据基线参数分组,Yuen M-F, Fung J, Seto W-K, et al. Combination of baseline HBV DNA and ALT levels with on-treatment HBV DNA response to select HBeAg-positive patients for lamivudine therapy. An

6、tiviral Therapy 2009; 14:679685,LAM基线优选和24周优化治疗后的 5年预后情况,60% HBV DNA不可检测 ( 35copies/mL)80% HBV DNA 103copies/mL 90% HBV DNA 104 copies/mL90% HBeAg 血清学转化100% ALT 复常10% HBeAg仍为阳性的患者出现 YMDD变异,Yuen M-F, Fung J, Seto W-K, et al. Combination of baseline HBV DNA and ALT levels with on-treatment HBV DNA res

7、ponse to select HBeAg-positive patients for lamivudine therapy. Antivir Ther 14，679-685,拉米夫定治疗3年明显降低疾病进展风险,3年内贺普丁组仅7.8%(34/436)出现疾病进展*，安慰剂组则17.7%(38/215)(P=0.001)出现疾病进展*，贺普丁治疗使出现疾病进展*的风险概率降低了55 (Hazard Ratio 为0.45),Liaw Y-F, Leung N, Guan R et al.Liver Int 2005:25;472-489.Liaw Y-F, Sung JJY,Chow WC,

8、et al.N Engl J Med 2004;351:1521-31.,17.7%,7.8%,*疾病进展的定义为首次出现下列任何一种情况：Child-Pugh评分增加2分，证实伴有败血症的自发性细菌性腹膜炎，肾功能不全， 胃或食管静脉曲张破裂出血，发生肝细胞癌或与肝病相关的死亡。,拉米夫定治疗3年明显降低肝癌发生率,3年内贺普丁组仅3.9%(17/436)的患者发生肝细胞肝癌，安慰剂组则7.4%(16/215)(P=0.047)的患者发生肝细胞肝癌，贺普丁治疗使发生肝细胞肝癌的风险概率降低了51 (Hazard Ratio 为0.49)。,Liaw Y-F, Leung N, Guan R

9、et al. . Liver Int 2005: 25; 472-489. Liaw Y-F, Sung JJY,Chow WC,et al. N Engl J Med 2004;351:1521-31.,7.4%,3.9%,贺普丁与其他核苷（酸）类似物比较， 安全性好,贺普丁治疗的成本效益,获得每单位QALY所需成本（人民币）,0,1000,2000,3000,4000,5000,6000,HBeAg阳性,HBeAg阴性,贺普丁1年,贺普丁+贺维力挽救治疗5年,恩替卡韦1年,Larry Lacey, 卢宪中, Alison Tan. 中华肝脏病杂志. 2007;15(6):431-436.

10、Larry Lacey, 卢宪中, Alison Tan. 中华传染病杂志. 2007;25(8):473-479,3. 治疗经过与转归,诊疗思路,抗病毒治疗方案,遂给予拉米夫定100mg/d治疗 易善复465mg/d，静脉用2周，后改用456mg tid，口服4周,治疗12周随访,治疗12周时 HBV DNA由 8.5107 copies/mL降至9.94105 copies/mL ALT由899 IU/L降至145 IU/L,治疗24周随访,拉米夫定继续治疗至24周时： 无明显不适症状 体检： 无异常发现 无进展性肝病体征 患者依从性良好、药物耐受性亦良好,24周实验室检查,肝功能：ALT

11、: 34U/L ，AST: 22 U/L ，总胆红素: 20mol/L ，白蛋白: 43.9 g/L 乙肝标记物：HBsAg(+)，HBeAg (+) ，抗-HBc (+) HBV DNA定量: 1.79104 copies/mL (检测低限= 1000 copies/mL),存在的问题,拉米夫定治疗24周，ALT复常，但HBV DNA 尚未转阴， HBeAg 仍为(+) 。,（1） 是否需要调整治疗方案？,治疗经过与转归,该患者为部分病毒学应答,该患者HBV DNA定量由治疗前8.5107 copies/mL 降至24周时的1.79104 copies/mL 根据最新乙肝指南，评估其为部分病

12、毒学应答，需调整抗病毒治疗方案。,各种核苷（酸）类似物均存在应答不佳问题,Pietro Lampertico et al. journal of Hepatology 2009; 50: 644-647 Nancy Leung et al. Hepatology 2009; 49: 72-79,10.3,9.5 7.4 9.5 7.7,HBV DNA 检测到的 比例(%),LAM,LDT,ETV,68%,29%,55%,20%,55%,0,20,40,60,80,100,24 周,基线 HBV DNA,HBeAg (+),HBeAg (-),早期应答不佳，远期应答率低,HBeAg (+),Li

13、aw YF. Antivir Ther. 2009;14:13-22.,ETV1年检测不到比例,早期应答不佳，远期耐药率高,300-,Zeuzem S, et al. Baseline characteristics and early on-treatment response predict the outcomes of 2 years of telbivudine treatment of chronic hepatitis B. J Hepatol.2009;51:11-20,（2） 24周优化治疗方案的选择 加药 vs 换药,治疗经过与转归,优化抗病毒治疗方案,该患者加用阿德福韦酯

14、联合治疗,为何未选择换用ETV？,24周优化治疗方案选择,中国乙肝指南：避免单药序贯治疗,尽量避免单药序贯治疗：有临床研究显示，因对某一核苷（酸）类发生耐药而先后改用其它苷（酸）类药物治疗，可筛选出对多种核苷（酸）类耐药的变异株，因此，应避免单药序贯治疗。,避免单药序贯,2010版慢性乙型肝炎防治指南明确指出,单药序贯治疗易诱导多重耐药,初始预存基因耐药 单药治疗 单药序贯治疗 多重耐药,M250V,L180M,M204V,L180M,A181V,N236T,V173L,野生株,野生株,野生株,野生株,野生株,野生株,野生株,M250V,V173L,M204I,野生株,野生株,野生株,野生株,

15、野生株,野生株,L180M,M204V,野生株,M250V,S202I,S202I,M204V,M204I,野生株,开始单药治疗 LAM/ADV/LDT,A181V,N236T,ETV单药治疗,M204I L180M M250V,S202I M204I M250V,V173L M250V M204I,M250V M204I L180M,N236T,A181V,ETV 1.0mg(n=24),ADV 10mg(n=44),LAM+ADV 10mg(n=36),预先 治疗 病毒学、生化学,分成3组,研究终点,2 年,6个月病毒学、生化学,12个月病毒学、生化学,6 月,12 月,HJ Kim et al. Journal of Gastroenterology and Hepatology 25 (2010) 137480,主要临床终点：6个月到研究结束期间HBV DNA下降 次要临床终点：HBV DNA阴性，ALT复常，HBeAg转阴/转换，病毒学突破和基因型耐药, 副作用,目的：比较拉米夫定（LAM）耐药患者换用恩替卡韦（ETV）单药、阿德福韦酯（ADV）单药或加用ADV联合治疗的疗效 方法：,(n=104),韩国研究： LAM耐药患者加用ADV LAM+ADV vs. ETV 1.0mg/d,