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1、抗菌药物的临床应用,抗感染治疗是一门科学和艺术,抗生素,宿主,病原微生物耐药机制 常用抗菌药物 抗感染治疗,细菌耐药性全球难题,PRSP 耐青霉素肺炎链球菌 MRSA 耐甲氧西林金黄色葡萄球菌 MRSE 耐甲氧西林表皮葡萄球菌 MRCoNS 耐甲氧西林凝固酶阴性葡萄球菌 AmpC -内酰胺酶（G-） ESBLs 超广谱 -内酰胺酶 VRE 耐万古霉素肠球菌 Biofilm 生物被膜,PRSP (耐青霉素肺炎链球菌) PISP (对青霉素低度敏感的肺炎链球菌),概念：PRSP：MIC2g/mlPISP：MIC 0.11.0g/ml 历史：1967澳大利亚，从支扩患者中首先分离出1977，南非出现
2、第一次PRSP流行1990年以后，国外多数国家报道 PRSP的发生机制： 改变抗生素的作用靶位-PBPs( PBP1a、PBP2a、PBP2x、PBP2b) 产生青霉素酶 细胞壁改变，药物难于渗入细菌体内,MRSA（耐甲氧西林金葡菌） MRSE（耐甲氧西林表皮葡萄球菌） MRCoNS（耐甲氧西林凝固酶阴性葡萄球菌）,MRSA耐药机制：高度耐药：产生新型PBP2 ，与药物亲和力下降低中度耐药：PBPs 结构改变或青霉素酶的量增加主要染色体介导亦有质粒介导 MRSA耐药广泛：青霉素类，红霉素类，林可霉素类，氯霉素类，庆大对头孢菌素类耐药率高达40%70%,作用：使-内酰胺类抗生素-内酰胺环水解，变
3、成酸性衍生物而失去抗菌活性 种类：超过30余种青霉素酶， TEM-，SHV-1、 ROB-，NMC-A，PER-1, AmpC, IMP-1, OXA-1等。 产酶菌：G菌：大肠杆菌、克雷伯、绿脓杆菌等 厌氧菌：脆弱类杆菌等。 -内酰胺酶由质粒或染色体介导产生。,内酰胺酶,基因突变耐药性 染色体介导质粒介导耐药转化（transformation)耐药菌溶解 释放DNA 进入敏感菌传导（transduction)通过噬菌体传导耐药基因接合（conjugation)菌间直接传递易位（translocation),细菌耐药性的传播方式,1983年在英、法、德发现能水解广谱抗生素的酶，至2000年2月
4、已发现106种。产ESBLs菌：肺炎克雷伯 SHV类大肠杆菌 TEM类 AmpC类产气肠杆菌、粘质沙雷菌、弗劳地枸椽酸杆菌、阴沟杆菌等ESBLs的传播途径质粒介导 TEM、SHV类染色体介导 AmpCSSBL = ESBL+质粒AmpC，仅碳青霉烯类有效。,ESBLs（超广谱内酰胺酶） SSBL（超超广谱内酰胺酶）,克雷伯菌属，大肠杆菌多见 能水解青霉素及、IV代头孢菌素（头孢他啶、头孢曲松、头孢噻肟、头孢吡肟）并氨曲南-(2001，NCCLS-美国国家实验室标准化委员会) 上述抗菌素即使体外药敏试验敏感，在考虑ESBLs时亦 不要使用。头霉菌素和碳青霉烯类不受其影响ESBLs多数可被克拉维酸
5、抑制。,关于ESBLs的临床要点,概念：AmpC内酰胺酶(简称AmpC 酶) 是由肠杆菌科细菌或和绿脓假单胞菌等待的染色体或质粒介导产生的一类内酰胺酶,属内酰胺酶Ambler 分子结构分类法中的C 类作用于头孢菌素、且不被克拉维酸所抑制的内酰胺酶。故AmpC 酶又称作为头孢菌素酶。 产酶菌： 肠杆菌属(阴沟肠杆菌等)， G-菌铜绿假单孢菌属弗劳地枸橼酸杆菌、粘质沙雷菌、莫根菌属。耐药：头霉素、一、二、三代头孢菌素、单环类和酶抑制剂！其控制基因(AmpC基因)可突变为持续过量产酶株！近年质粒介导的产AmpC酶株增加 选择药物：四代头孢、碳青酶烯类,AmpC酶,1978年，Costerton首先描
6、述(J Science Am)1990年，小林宏行提出biofilm1991年于润江将biofilm译为“生物被膜”(中华内科杂志)细菌粘附于组织或其他物体表面时，产生多糖蛋白复合物，形成一个含有微菌落的基质层，使细菌得以与组织或物体表面结合，随着粘着的微菌落的大小和数目增多，这些包着微菌落的基质融合而形成生物被膜。,Biofilm（生物被膜）概念,优势菌：绿脓杆菌、克雷伯杆菌、大肠杆菌、金葡菌 易患宿主：支扩、DPB、CF、结石 易生条件：各种导管、体内人工置入器（人工关节、瓣膜）等 选择药物：14、15员环大环内酯抗生素、氟喹诺酮类、亚胺培南、哌拉西林,Biofilm的几个临床要点,间孔缩
7、小，Biofilm 12%PBPs(Penicillin-Binding-proteins)靶位结构改变 8%产生内酰胺酶 80%,病原菌抗药途径,病原微生物耐药机制 常用抗菌药物 抗感染治疗,常用抗菌药物,内酰胺类,青霉素类 头孢菌素类 单环菌素类 碳青霉烯类,大环内酯类 喹诺酮类 肽类 氨基糖苷类 其它：林可霉素类、磷霉素，抗厌氧菌、真 菌 、抗病毒药,一、青霉素类药物繁殖期杀菌剂；作用于细胞壁；易被内酰胺酶水解灭活。,耐酶青霉素类,氨苄青霉素,抗假单孢菌青霉素,代表药物 青霉素 苯唑青霉素 氨苄、羟氨苄 替卡、哌拉西林 抗菌谱 窄 窄 广 广 耐酸 不 耐 耐 不 耐酶 不 耐 不 不
8、耐药或无效 金葡菌 铜绿假单孢菌 表皮葡萄球菌 克雷伯菌 有特效 Gr+ 球菌 产PE金葡菌 肠杆菌 铜绿假单孢菌 凝固酶阴性葡萄球菌,青霉素,属繁殖期杀菌剂。 与静止期杀菌剂（氨基糖苷类）联合常获协同作用。 较青霉素类优点：耐青霉素酶，对-内酰胺酶稳定，过敏反应发生率低、休克罕见。 组织分布好，抗菌谱对常见致病菌的覆盖率高。 毒性低，能安全用于小儿、老人、孕妇及哺乳妇女,二、头孢菌素类,二、头孢菌素类抗菌活性和酶稳定性,分类,抗菌活性,内酰胺酶稳定性,对G+菌,对G-菌,金葡菌,对G-杆菌菌,第一代 + + + + 第二代 + + + + 第三代 + + + + 第四代 + + + +,品种
9、 别名 抗阳性菌 抗阴性菌 耐P酶 肾毒性 头孢噻吩 头孢 中 单用低 头孢噻啶 头孢 不 明显 头孢氨苄 头孢 耐 低 头孢唑啉 头孢 耐 单用低 头孢拉定 头孢 耐 低,第一代头孢菌素之间比较,药物品种：头孢呋辛（cefuroxime 西力欣、力复乐），头孢美唑（先锋美他醇），头孢克罗（希刻劳）； 抗菌谱比第一代头孢广； 对内酰胺酶极其稳定； 肾毒性小； 能顺利透过血脑屏障 。,第二代头孢菌素,品种 商品名 抗肠杆菌 抗绿脓杆菌 耐酶 排泄 其他 头孢噻肟 凯福隆 耐 肾 肝内代谢 头孢哌酮 先锋必 不耐 肝胆 出血倾向难入CSF 头孢曲松 罗氏芬 + 耐 肝胆 半衰期长 易入CSF 头孢
10、他啶 复达欣 耐 肾 适用于免 凯福定 疫缺陷者,第三代头孢菌素之间比较,主要品种: 头孢吡肟（cefepime,马斯平）头孢匹罗（cefpirome）。 主要特点：对细菌细胞膜的穿透力更强对青霉素结合蛋白亲和力更强减少一内酰胺酶对其水解。 抗菌谱：对G+菌-优于第三代头孢，与第二代头孢相似；对G-菌-明显优于第三代头孢；-可用于耐第三代头孢菌素的G-菌所致感染；-对产ESBLs菌株所致感染疗效尚未确定。对厌氧菌及MRSA疗效不佳。,第四代头孢菌素,主要品种：头孢美唑（cefmetazole，先锋美他醇）头孢西丁（cefoxitim，美福仙）头孢替坦（cefotetan，） 主要特点：并非头孢
11、菌素，实属头霉素，抗菌谱与第二代头孢相似。 头孢美唑：毒性低；对包括脆弱类杆菌在内的各种厌氧菌具良好的抗菌活性； 适用于需氧菌与厌氧菌的混合感染。对一内酰胺酶非常稳定；对部分ESBLs也较稳定 头孢西丁与头孢美唑相似,头霉素,主要品种：拉氧头孢(moxalactam, latamoxef,噻玛灵)氟氧头孢（flomoxef 氟玛灵）。 主要特点：均具第三代头孢菌素类似的抗菌谱，对各种厌氧菌具强大的抗菌作用，对一内酰胺酶稳定；血药浓度高而持久，可透入脑脊液，拉氧头孢因影响凝血功能可导致出血，氟氧头孢未见出血倾向的不良反应。,氧头孢烯类,主要品种：氨曲南（君刻单） 抗菌谱窄：对G-需氧菌（大肠杆菌
12、、克雷伯菌、沙雷氏菌铜绿假单孢菌 ）有效；对G+需氧菌和厌氧菌无效； 对酶稳定； 可透过血脑屏障； 分子量小，抗原性弱，易过敏者可选用该品。,三、单环菌素类,主要品种：亚胺培南/西司他丁钠(imipenem，泰能)美罗培南(meropenem，美平，倍能) 共同特点：为抗菌谱极广， 抗菌作用甚强；适用于多重耐药菌及产一内酰胺酶的菌株感染 对产菌株感染疗效最佳。,四、碳青酶烯类,亚胺培南 美罗培南 商品名 泰能 美平 G+ 肠杆菌科 绿脓杆菌 厌氧菌 去氢肽酶 不稳定 稳定 中枢毒性 ,碳青酶烯类-泰能与美平比较,对不同类酶的活性 A B C D 克拉 维酸 + - - 不定舒 巴 坦 + - +/ - 不定三唑巴坦 + - +/ - 不定 A：包括BPBs、ESBLs、羧苄西林水解酶、 B：为金属-内酰胺酶、 C：染色体酶 D：氯唑西林水解酶,
