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1、结直肠癌2016年NCCN指南更新,2016.5.18,主要内容,一、分子标志物BRAF、MMR（MSI） 二、化疗药物及其相关用法 三、可切除局部进展期结肠癌新辅助化疗模式 四、无高危因素II期结肠癌术后辅助化疗依据 五、新增直肠癌短程放疗这一新辅助治疗路径 六、对于可切除同时/异时性肝和/或肺转移患者，增加局部治疗手段的推荐,一、分子标志物BRAF、MMR（MSI）,1.推荐所有mCRC患者进行BRAF突变状态检测。2016版指南所有的mCRC患者行RAS和BRAF突变状态检测； 2.BRAF V600E突变作为抗EGFR单抗疗效差的预测指标的证据增加,MMR定义,MMR：DNA错配修复系
2、统：主要的MMR基因有hMSH1-6和hMLH1-5等 dMMR:错配基因修复缺失 pMMR:错配修复正常 错配修复蛋白 1.Muts家族：MSH2MSH3和MSH6等， 2.Mutl家族：MLHl、MLH3、PMSl、 PMS2。,MSI,MSI：微卫星(microsatellite)广泛存在于原核及真核生物基因组中，具有较高的遗传稳定性，但在错配修复基因功能发生异常时，子代细胞微卫星的重复核苷酸数量可增多或减少，导致微卫星的长度不再保持一致，这种现象称MSI。 错配修复基因发生突变或启动子甲基化可引起DNA错配修复功能的降低，导致MSI,MSI-H,人类基因组中的微卫星位点很多，1998年
3、MSI国际研究合作组织推荐对Bat26、Bat25、D5S346、D2S123和D17S250五个位点进行检测。 根据微卫星位点不稳定的数量将结直肠癌分为高频MSI(MSI-H，具有两个或两个以上位点改变)、低频MSI(MSIL，仅有一个位点发生改变)以及微卫星稳定型(MSS，没有位点发生改变),MSI-H检测主要方法,1.免疫组化检测：一种或多种错配修复蛋白的功能缺失可引起MSI-H，当肿瘤细胞出现一种或几种错配修复蛋白核表达的丢失则提示肿瘤为MSI-H 4种主要的错配修复蛋白MLH1、MSH2、MSH6、PMS2均已有稳定的商品化抗体， 判读标准：“任何肿瘤细胞核表达即判为该错配修复蛋白阳
4、性”,2.基于PCR的MSI检测,MSI国际研究合作组织推荐检测的五个位点中Bat26、Bat25为单核苷酸重复序列D5S346、D2S123和D17s250为双核苷酸重复序列，也有研究推荐检测更多微卫星位点。 确定MSI的标准为：30的位点不稳定为MSI-H，1030为MSIL，10为MSS。 二种符合率97.8%,。,MMR（MSI）检测人群 所有70岁确诊结直肠癌和70岁符合Bethesda诊断标准的患者预筛查Lynch综合征，都应该进行MMR（MSI）检测，所有期患者、mCRC患者也应进行MMR（MSI）检测； 期 应进行MMR（MSI）状态检测检测，MSI-H（dMMR）预后好，不能
5、从5-Fu单药辅助化疗中获益。,2015年发表在N Engl J Med的一篇有关PD1单抗疗效与MMR状态相关性的重磅研究结果表明，dMMR的结直肠癌或非结直肠癌患者接受PD1单抗疗效明显优于pMMR(错配修复正常）患者，因此认为dMMR（MSI-H）可能是PD-1、PD-L1单抗的疗效预测指标，推荐所有mCRC患者也进行MMR（MSI）状态检测。,Lynch综合征 遗传性非息肉病性结直肠癌,Amsterdam标准 家系中至少有3例经组织病理学确诊的大肠癌患者，其中1例须是另外2例的直系亲属;大肠癌必须累及连续的两代人;至少有1例大肠癌患者发病早于50岁;除外FAP（家族性腺瘤性息肉病）,A
6、msterdam标准(1999年)家系中至少有3例经病理证实的HNPCC相关癌(结直肠癌、子宫内膜癌、小肠癌、输尿管和肾盂癌)，其中1例须是另外2例的直系亲属;须累及连续两代人;至少1例患者发病早于50岁;除外FAP。,Bethesda标准(2004年)50岁前诊断结直肠癌;发现同时性、异时性结直肠癌及HNPCC相关肿瘤，无论发病年龄;60岁结直肠癌患者中检测到微卫星高度不稳定(MSI-H)，肿瘤周围淋巴细胞浸润，克罗恩病样淋巴细胞反应，黏液或印戒细胞癌，髓样组织分化;在1例一级亲属诊断HNPCC相关肿瘤家族中发现结直肠癌;在2例一级、二级亲属诊断HNPCC相关肿瘤家族中发现结直肠癌。,二、化
7、疗药物及其相关用法,1、对于难治性mCRC患者新增细胞毒药物TAS-102的推荐 全球多中心期RCT RECOURSE研究结果表明，对于难治性mCRC患者（至少接受2个及以上标准化疗失败或3个月内复发患者），与安慰剂对比，单药应用TAS-102可明显延长患者OS、PFS，并且延缓患者体能状态（ECOG评分）下降,TAS-102,Lonsurf （ trifluridine and tipiracil ）三氟尿苷/Tipiracil盐酸盐片 TAS-102是新型组合抗代谢药物，由核苷类似物FTD(三氟胸苷，Trifluridine)与TPI(Tipiracil)组成。FTD在DNA的复制时代替胸
8、腺嘧啶直接溶入DNA链，引起DNA的功能障碍，干扰癌细胞DNA的合成；TPI可以抑制和FTD分解相关的胸腺嘧啶磷酸化酶，从而维持FTD的血液浓度，减少FTD的降解。,FDA网站数据,与安慰剂相比OS 7.1：5.3月 PFS 2：1.7月 推荐剂量：35 mg/m2/次口服每天2次在每28天疗程第1至5天和第8至12 天。 早晨和傍晚餐完成后1小时内服用LONSURF。,新增奥沙利铂1mg/m2/minute 输注速度的推荐。 JCO 2015ASCO年会专刊的有关奥沙利铂输注速度的研究结果表明，奥沙利铂以1mg/m2/minute的速度输注，未增加速发超敏反应等的发生率,三、新增可切除局部进
9、展期结肠癌新辅助化疗模式,在2016版指南（COL-2）中，对于局部可切除无远处转移的临床分期为cT4b的结肠癌首次增加了新辅助化疗的临床路径推荐。 2012年发表在Lancet Oncol杂志上的以探索可切除结肠癌术前新辅助化疗的可行性、安全性及有效性的FOxTROT研究结果显示，对于可切除的T4或高危T3的结肠癌患者，术前给予3个周期的OxMdG(folfox)方案化疗，然后手术，术后再进行9个周期的OxMdG方案化疗，与直接手术，术后进行12周期OxMdG方案辅助化疗相比，提高了R0切除率,四、无高危因素II期结肠癌术后MMR（MSI）决定是否辅助化疗,MSI-H或dMMR，则术后无需辅
10、助化疗 dMMR，则预后较好，且对5-Fu疗效不佳，术后仅观察；如为pMMR，则给予5-Fu单药辅助化疗。,五、新增直肠癌短程放疗 这一新辅助治疗路径,对于T3，N0或任何T，N1-2的直肠癌（T4除外）新增短程放疗新辅助治疗的路径推荐。5G*5f Trial 01.04，结果表明对于无远处转移的距肛缘12cm的cT3直肠腺癌的新辅助治疗，应用SC 3年局部复发率和5年远处复发率与LC相似，5年RFS和OS及毒副反应上亦未见差异。,六、可切除同时/异时性肝和/或肺转移患者，增加局部治疗手段,可切除的同时性/异时性肝和/或肺转移患者，在手术的基础上新增如射频消融、微波消融、冷冻消融、立体定向放疗等局部治疗手段的推荐。 手术切除仍是优选，并且认为无论是外科手术还是局部治疗，如果不能对所有已知部位病变完全切除/消融，是不推荐使用的。 有研究认为消融术可能对微小（3cm）肝寡转移病灶能够提供与手术等效的肿瘤学上完全根治。,谢谢！,
