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1、运徳素治疗小儿病毒性肺炎临床报告,一、小儿呼吸系统常见病毒对 干扰素的敏感性研究,定义：是机体受到病毒感染时，免疫细胞通过抗病毒应答反应，而产生的一组结构类似、功能相近的低分子糖蛋白。反应性产物,什么是干扰素？,体内天然存在的细胞因子生物学作用： 抗病毒 免疫调节 其他 功能特点：广谱性,小儿呼吸系统感染常见病毒,急性上呼吸道感染：RV、 RSV 、 FluV 、para FluV 、ADV 急性支气管炎：RV、 RSV 、 FluV 、para FluV 、ADV 毛细支气管炎：RSV 、 para FluV 、ADV 支气管肺炎： RSV 、 ADV 、 FluV 、para FluV,病
2、 毒 细胞 IC50 TI RSV Hep-2 10.4ng/ml 70754 副流感病毒 MDCK 4.8g/ml 160 冠状病毒 HELA 3.7g/ml 128 鼻病毒 预防 HELA 31.2g/ml 32治疗 HELA 250g/ml 4,首都儿研所病毒室钱渊教授 “干扰素1b对呼吸系统常见病毒抑制作用研究报告”,不同病毒对干扰素1b的敏感性,不同病毒对干扰素的敏感性,病毒 细胞 IC50 TI 柯萨奇 B1 Vero 0.1g/ml 192B3 Vero 0.1g/ml 192 流感病毒甲型 MDCK 0.03 g/ml 250乙型 MDCK 10.0g/ml 20,敏感性受细胞
3、影响，FL细胞 ：CoxB4 CoxB1 CoxB5 = CoxB6 CoxB2 CoxB3 对腺病毒的敏感性较弱： AD3 AD7d AD7b 1 Hayden FG，et alNew Engl J Med. 1986, 314 (2) :71 2 Merlgan TC，eI a1Lancet .1973， 1 : 563,三 运德素I期临床报告,临床前研究动物安全性,无致死剂量； 单次注射3800倍临床用量未见异常症状； 1.5g/kg 喷雾剂连续用药1月对鼻咽部及呼吸道粘膜无刺激作用，无组织病理学异常，未见全身不良反应和生化学异常。,国内唯一的干扰素儿科应用临床批件,用药途径：1. 雾化
4、吸入2. 肌肉注射,运徳素治疗小儿病毒性肺炎的临床研究,给药方法：肌注,【试 验 目 的】 考察肌注运德素在小儿体内的安全性，为临床给药方案及剂量提供依据。,【受 试 对 象】24例病毒性肺炎恢复期患儿（3个月-5岁）。各项健康检查合格者。,【受 试 剂 量及分 组】单次给药组 0.3g/kg次2.0g /kg次，肌内注射；分为5组，N=18例；多次给药组 1.5g/kg次，qd，连续7天，肌内注射； N=6例；,肌注运徳素I期临床试验,【观 察 时 限】单次给药组给药后观察至24h；多次给药组 观察至第8天；,中国新药杂志2011 年第20 卷第23 期,18名病毒性肺炎恢复期患儿，男6名，
5、女12名。 用药前一般情况良好，用药后无一例出现异常体征。,结果,肌注I期-结论,小儿肌内注射运德素（重组人干扰素1b 注射液）在2.0g/kg/次 范围内是安全的，人体耐受性良好，无明显毒副作用；运德素肌内注射推荐剂量为1.0g/kg/次.,中国新药杂志2011 年第20 卷第23 期,给药方法：雾化吸入,试验目的,受试对象,给药方法,观察方法,考察气泵雾化吸入运德素在小儿体内的安全性，为临床给药方案及剂量提供依据。,24例病毒性肺炎恢复期患儿（3个月-5岁）。各项健康检查合格者。,将药液溶于生理盐水至总体积5ml，调节气泵流量，使全部药液在20-30分钟内吸完。（仪器：百瑞喷雾器气泵）,雾
6、化吸入运徳素I期临床试验,排除标准,给药前、后24h测定血尿常规；给药后0.5、1、3、6、10、24h体温、呼吸、血压、脉搏及鼻粘膜检查；随时记录全身及血液系统反应等。,1、抗生素过敏者；2、癫痫或其他中枢神经系统疾病者；3、有心肝肾及造血系统等严重疾病；4、正参加其他临床试验者。,受试剂量及分组,多次给药组1.5g/kg次，每日2次，间隔6h，连续7天； （已完成）,单次给药组低剂量组0.3g/kg次2.0g /kg次（已完成）,18名病毒性肺炎恢复期患儿，男6名，女12名。 用药前一般情况良好，用药后无一例出现异常体征。,结果,受试者给药前后生命体征分析,给药前后血液生化检查,高剂量组给
7、药前后体温变化,试验前后尿，大便常规检查结果试验前和试验结束后第二天均进行尿，大便常规检测。所有受试患儿尿常规指标无异常改变。大便进行外观及显微镜检查均显示正常。未见其他不良事件发生。与药物有关的不良反应单次和连续多次雾化吸入重组人干扰素1b的30例小儿病毒性肺炎恢复期患儿均未见严重不良反应，与药物有关的实验室检查指标未见异常。,雾化吸入I期-结论,运德素雾化吸入治疗小儿病毒性肺炎，最高达到4g/kg/次剂量，无不良反应发生。 肌内注射运德素1.5g/kg.次，每日1次，连续7天，无不良反应发生； 雾化吸入运德素连续7天，1.5g/kg次，每日2次，无不良反应发生。,四 运德素雾化吸入抗RSV
8、感染药效学报告,实验主要材料和动物,RSV-Long株 Hep-2细胞株 运德素 利巴韦林实验动物：BALB/c小鼠,实 验 步 骤 感染模型制备,乙醚麻醉小鼠,小鼠滴鼻,实 验 步 骤 分组及给药,A 组 生理盐水对照组,B 组 运德素治疗组,C 组 利巴韦林治疗组,D组 运德素+利巴韦林 治疗组,实 验 步 骤 肺组织标本处理,实 验 步 骤 支气管肺泡灌洗液处理,观 察 指 标,光 镜 病 理 形 态 学,电 镜 下 肺 组 织 改变,白 细 胞 计 数,RSV 实 时 荧 光 定 量 逆 转 录 PCR 测定,实验结果（一）,肉眼观察小鼠表现,实验结果（二）,A：生理盐水对照组 B：运
9、德素治疗组；C：利巴韦林治疗组 D：运德素+利巴韦林治疗组(HE,400),肺组织的PS积分比较,注：1）与A组比较，P0.05,实验结果（三）,PS积分计算方法,0分：5个视野中均无肺泡壁增厚者,1分: 1个视野中出现肺泡壁增厚者,2分: 2个视野中出现肺泡壁增厚者,3分: 3个以上视野出现肺泡壁增厚者,A：生理盐水对照组 B：运德素治疗组小鼠肺组织电镜病理学检查 (20000),实验结果（四）,BALF白细胞计数及亚类分类计数,注：1）与A组比较，2）与C组比较，P均0.05,实验结果（五）,RSV实时荧光定量逆转PCR测定值,注：1）与A组比较，2）与C组比较，P均0.05,实验结果（六）,本实验不仅证实单独雾化吸入运德素治疗RSV感染效果优于雾化吸入利巴韦林,而且证实其与雾化吸入运德素 +利巴韦林疗效相同,即两药合用并未增加抗RSV感染疗效,且因利巴韦林副作用较大,美国儿科协会也不再推荐常规应用其治疗RSV感染。,结论,Thank You !,
