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1、遗传学,第12章 染色体畸变的遗传分析,Chromosomal aberration,染色体畸变（Chromosome Aberration）染色体结构的变化染色体数目的变化,2,Structural variation of chromosome,3,染色体遗传分析的理想材料,玉米：染色体形态上可以区分，特别是减数分裂粗线期，此时染色体为细长的染色丝，着丝粒的位置、两臂的相对长短、结节（knob）、染色丝上着色较浓的染色粒（chromomere）的分布，以及原有排列顺序的改变都是畸变的明确证据。,4,果蝇唾腺染色体,Drosophila Salivary gland chromosome：是
2、存在于双翅目昆虫，如果蝇，摇蚊幼虫消化道(尤其是唾液腺)细胞有丝分裂间期核中的一种可见的、巨大的染色体。,5,果蝇唾腺染色体的产生,果蝇幼虫(三龄)的唾腺发育到一定阶段，细胞不再分裂，停留在间期，构成一个永久间期系统。但核内染色体却在不断复制。,6,7,1.巨大而伸展间期细胞的染色质螺旋化程度低，处于充分伸展状态，使染色体变得相当巨大，是其它体细胞中期染色体长度的100200倍，因此也称巨型染色体，又称多线染色体。,果蝇唾腺染色体的特点,7,间期细胞核内每条染色体正常复制达210215次，但不发生着丝粒分裂和染色单体分离，导致一条染色体的单体数目成倍增长，使每条染色体中的染色线(染色单体)多达
3、5001000条，平行排列成宽而长的带状物，故又称多线染色体。,Polytene chromosome,只复制 不分离,8,9,10,2.体联会(somatic synapsis)：体细胞在有丝分裂过程中出现同源染色体联会现象。 同源染色体紧密配对，各对染色体的着丝粒集中形成染色中心(chromocenter)，各同源染色体从染色中心向外伸展。,3.有横纹结构由于每条染色体在不同区段螺旋化程度不一，因而出现一系列宽窄不同、染色深浅不一或明暗相间的横纹。,区,X3C7,11,4. 出现puff结构 在幼虫发育不同时期，活跃表达的基因(转录)形成的特殊泡状结构称为puff，或称染色体疏松。这是螺旋
4、化的染色体局部解旋的结果。这些特殊的疏松区段转录100次左右，是为了产生幼虫期和蛹期所需要的非常大量的丝状蛋白质的mRNA。,12,13,Types of changes in chromosome structure,染色体结构变异的类型,缺失 Deletion重复 Duplication倒位 Inversion易位 Translocation,14,DNA分子通过断裂（physical breakage）和重接（rejoining ）进而导致染色体的重组（Chromosome rearrangements）。可以是自发的（spontaneously）也可以由外界因素导致，如温度剧变、物理射
5、线、化学诱变剂等。断裂的结果：正确重接复原；错误重接结构变异,染色体结构变异的机制,Mechanisms of change,15,概念,16,Deletion:染色体丢失某一片断，使之位于该片段上的基因也随之丢失。,Type:,末端缺失：断裂一次,中间缺失：断裂二次,Interstitial deletion,Terminal deletion,缺 失,17,环状染色体,18,中间缺失,Interstitial deletion:在染色体臂上发生两处断裂，中间片段脱离后，近侧段和远侧段的片段断彼此连接，形成新的染色体。,19,缺失的细胞学和遗传学效应,(1)细胞学效应在减数分裂同源染色体联会
6、时，缺失体出现特征性的环状结构缺失环(deletion loop)。,20,缺失的遗传效应取决于缺失片段的长短缺失致死：缺失片段大小不同，遗传学效应不同。大片段缺失甚至在杂合状态下也是致死的。X染色体的缺失则是半合子致死。,(2) 遗传学效应,21,假显性：如果缺失的部分包括显性基因，则缺失对应的隐性基因得以表现。,22,假显性现象,果蝇X染色体缺失 Notch基因导致翅膀后端边缘缺刻(Notch phenotype).假显性：缺刻果蝇表现为白眼显性(正常情况下红眼显性，白眼隐性)。,23,缺刻表型的3种特殊现象及其解释,F1雄蝇中无缺刻翅表型,F1缺刻雌蝇都是白眼,F1雌雄比例由1:1成2:
7、1,24,人5P引起的猫叫综合征（cri-du-chat syndrome）,患儿一般表现为智力低下，生长发育迟缓，两眼距离较远、外眼角下斜、鼻梁低平、耳位低、下颌小、喉肌发育不良，哭声轻、音调高很像猫叫，而其最明显的特征是哭声类似猫叫，猫叫综合征由此得名；常伴有先天性心脏病，因而在婴、幼儿期就夭折，少数活至成年。,25,Duplication:两条同源染色体在不同点断裂，交换后重接。 Type:串联重复：重复片段紧接在固有的区段之后，两者的基因顺序一致。反向串联重复：重复片段与固有片段的基因排列顺序相反,重 复 (dup),26,重复形成的机理：同源染色体的不等交换,1. 产生原因,2. 重
8、复的细胞学效应中间重复染色体与正常染色体联会时，会出现一环状突起 (重复环duplication loop)。,28,3. 重复的遗传学效应dosage effect：效应：重复区段内的基因重复，导致基因间关系失衡，进而影响个体生活力。剂量：影响程度与重复片段大小以及重复纯合体与杂合体有关。,29,果蝇棒眼的剂量效应,30,30,果蝇棒眼重复基因产生原因,31,A. H. Sturtevant,C. B. Bridges,例：人类的血红蛋白病,融合基因：两种非同源基因的部分片段拼接而成的基因。是减数分裂时同源染色体之间错位配对引发不等交换的结果。,34,Inversion:一条染色体发生两次断
9、裂，中间的断片转动180后重接。,倒位不改变染色体基因的数量，只造成基因的重排。,倒 位(inv),35,1.倒位(inversion)的类型,36,Origin of Inversion,倒 位 机 制,37,2.倒位的细胞学效应,(2)倒位片段很长：倒位的染色体可能倒过来使其倒位区段与正常的同源区段配对，而未倒位的末端部分不配对。,(1)倒位片段很小：倒位部分不配对，其余区段配对正常；,38,(3)倒位片段适当大小，联会时倒位染色体与正常染色体所联会的二价体就会在倒位区段内形成“倒位环”(inversion loop)。,39,Most inversions do not result i
10、n an abnormal phenotypeIf one end of an inversion lies within the DNA of a gene, inversion can affect phenotype,3.倒位的遗传学效应,40,交换抑制 交换抑制应用-平衡致死系,41,3.倒位的遗传学效应,(1) 抑制倒位区内重组,倒位抑制重组发生现象：现象：倒位染色体形成配子时不再发生重组。本质：仍发生重组，但重组产物缺失或重复，使配子功能不全，无法形成合子，因而交换结果观测不到。,42,43,该现象又称为交换抑制因子(crossover repressor，C)：仅仅是一种遗传学现
11、象，其表现就是倒位杂合体的后代部分(50%)不育。,See movie 2 movie 3,44,突变基因的保存：保存突变基因应以纯合体形式，因为只有纯合体是真实遗传的。但对于隐性致死基因，则只能以杂合体形式保存。,在每代通过性状观察，淘汰纯合野生型，只保留杂合体继续繁殖。,(2) 平衡致死系,45,Muller提出一巧妙方法：用另一致死基因来“平衡”。,46,两个隐性致死基因紧密连锁极不易发生交换； -方法一利用倒位抑制交换，使两个非等位的隐性致死基因永远杂合地处于一对同源染色体的紧密连锁的位点上。 -方法二,原 理,47,2017/11/16,48,方法一：永久杂种法,用两个紧密链锁的致死
12、基因相互“平衡”，达到同时保存两个致死基因的目的。,果蝇3染色体上两个紧密链锁的基因(均为隐性致死基因)：显性基因D (Dichaete，展翅)：使双翅向两侧展开；显性基因Gl (Glued，粘胶眼)：使果蝇复眼表面似有一层粘胶而无光亮。,48,F1,永久杂种平衡致死系的形成,49,永久杂种并非真实不分离，但可真实遗传,F1,F2,50,2017/11/16,51,方法二：用倒位抑制效应设计平衡致死系,倒位抑制交换，使两个非等位的隐性致死基因永远杂合地处于一对同源染色体的紧密连锁的位点上。,果蝇第2染色体上的显性基因Cy(Curly)。杂合子Cy/+表现为双翅向背面卷曲，纯合子Cy/Cy致死。
13、Cy品系果蝇的第2染色体左臂(2L)和右臂(2R)均存在自发倒位，整个第2染色体的交换几乎全被抑制。因此第2染色体上任何致死基因都可以用Cy来平衡。,51,例：选择星状眼的隐性致死基因(S)与其平衡: (S/+)：星状眼，(S/S)：隐性致死卷翅果蝇与待保留致死基因(S)果蝇杂交,52,Translocation：两条非同源染色体同时发生断裂，一条染色体的断片接到另一条染色体上。,易 位(T),53,易位(Translocation)的类型,罗伯逊易位,罗伯逊易位发生在两条近端着丝粒染色体间；两长臂形成一条大的亚中着丝粒染色体；两短臂也彼此连接成一条小染色体，含很少基因，一般在细胞分裂的过程中
14、消失；,56,57,易位的细胞学效应,相互易位杂合体在中期由于同源部分紧密配对而出现特征性的十字形图像。随着分裂进行，十字形图像逐渐开放形成环形或双环状的“8”字形结构,57,相互易位杂合体在减数分裂过程中的分离方式示意图,3.易位的遗传学效应,假连锁现象(pseudolinkage)花斑型位置效应(variegated position effect) 基因重排导致癌基因(oncogene)激活,59,Pseudolinkage:非同源染色体上的基因在形成配子时，相互不能自由组合的现象。,假连锁现象,60,Position effect ：由于倒位或易位，基因位置及原有邻近关系改变，由此引起
15、个体表型改变的遗传效应。,花斑型位置效应,62,果蝇白眼基因为隐性基因，杂合体(w+/w)应表现为红眼。花斑型位置效应：有一种类型的果蝇，其野生型红眼基因(w+)从X染色体第1常染色质区易位至第4染色体的异染色质区，抑制了其在某些细胞的表达程度，使杂合体表现为红、白的体细胞镶嵌的斑驳色眼。,果蝇的花斑型眼,63,Example,半不育现象（semisterility）,65,如一种B细胞恶性肿瘤Burkitt淋巴瘤的癌细胞中存在标志染色体，即 t (8；14) (q24；q32)。,8号染色体长臂的一部分 (8q24-ter)和14号染色体长臂的一部分 (14q32-ter)发生相互易位，产生
16、的异常的染色体14q+和8q-染色体。,66,基因重排导致癌基因激活(P299),67,t(8q24；14q32),癌基因的转录、翻译增强，导致细胞恶性转化。,易位的结果,癌基因转录活性增强,68,染色体易位是活化白血病和淋巴瘤的主要机制,69,cancer,70,易位在进化中的作用,易位是新物种起源的重要途径。,大熊猫的1号染色体可能是熊的2、3号染色体罗伯逊易位的产物； 2号染色体可能是熊的1、9号易位； 3号染色体可能是熊的6、16号易位。,大熊猫与熊染色体的比较,71,人（human）与黑猩猩（chimp）、大猩猩（gorilla）、猩猩（orangutan）、长臂猿（gibbon）的进化历程：,
