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1、MRSA感染的治疗指南,专家组成员,Catherine Liu, MD Henry “Chip” Chambers, MD Arnold S. Bayer, MD Sara E. Cosgrove, MD Robert S. Daum, MD Scott K. Fridkin, MD,Rachel J. Gorwitz, MD Sheldon L. Kaplan, MD A.W. Karchmer, MD Donald P. Levine, MD Barbara E. Murray, MD Michael J. Rybak, PharmD David A. Talan, MD,目的,为成人及儿
2、科医生治疗MRSA感染提供以证据为基础的指导建议 讨论MRSA导致的不同临床感染情况的处理方案 该指南未涉及下列内容： 健康护理实践中，MRSA 感染的预防策略（如主动监测、围手术期预防等） 社区暴发流行的处理,背景,专家组2007年首次会议综述1961年至2010年期间通过 PUBMED 检索的文献：大多数为临床试验，但也有少量动物实验以及体外研究儿科感染性疾病学会（Pediatric Infectious Diseases Society ）、美国儿科学会（American Academy of Pediatrics ）、美国急救医师学会（American College of Emerg
3、ency Physicians）共同起草和审阅,临床主题,皮肤和软组织感染（SSTI） 复发性SSTI MRSA 菌血症与心内膜炎 MRSA 肺炎 MRSA 骨关节感染 MRSA 中枢神经系统（CNS）感染,联合治疗或辅助治疗的作用 万古霉素剂量调整与监测 万古霉素药敏试验 持续菌血症以及万古霉素治疗失败的处理 MRSA 新生儿感染,证据分级评价系统,推荐分级 A 良好的证据支持推荐或不推荐使用 B 中度的证据支持推荐或不推荐使用 C 较弱的证据支持推荐使用证据评级 证据来自于 1 控制严格的随机对照试验（RCT） 证据来自于 1 设计良好的非随机临床试验，队列研究或病例对照分析研究（ 最好1
4、个中心），多个时间序列研究，或者结果差异极为明显的非对照试验 证据来自临床经验、描述性研究或专家委员会报告的权威意见,Source: The periodic health examination. Canadian Task Force on the Periodic Health Examination. Health Canada, 1979. Adapted and reproduced with the permission of the Minister of Public Works and Government Services, Canada, 2009,美国 MRSA 的历
5、史,美国侵袭性细菌感染的发生率,Klevens JAMA 2007; Bancroft JAMA 2007,侵袭性疾病发生率（/100,000）,MRSA,肺炎链球菌,A组溶血链球菌,流感杆菌,脑膜炎奈瑟球菌,20052008年侵袭性医院获得性MRSA感染,Kallen JAMA 2010, CDC Active Core Bacterial Surveillance Data,每10,000人发生率,医院获得性 社区发作医院发作合计,19932005年美国每年因SSTI急诊病例,Pallin Ann Emerg Med 2008,旧金山 1996-2004年MRSA感染的流行病学,Mille
6、r and Diep Clinical Infectious Diseases 2008,年,病例数,脓肿,切开引流术为基本治疗措施(AII). 单纯脓肿或疖行单纯切开引流术似乎已足够抗生素治疗能否提供额外益处? 多个观察性研究：有无抗生素治疗治愈率均高 3 个关于非复杂性皮肤脓肿 RCTs，2个尚未有结论的大型NIH试验,Rajendran AAC 2007;Duong Ann Emerg Med 2009; Schmitz G Ann Emerg Med 2010,p=.25,p=.12,p=.52,头孢氨苄,TMP-SMX,TMP-SMX,安慰剂,抗生素,TMP-SMX：甲氧苄啶-磺胺甲
7、噁唑,治疗失败是否为唯一重要终点?,Duong Ann Emerg Med 2009 ;Schmitz G Ann Emerg Med 2010,p=.04,p=.58,p=.02,安慰剂,TMP-SMX：甲氧苄啶-磺胺甲噁唑,TMP-SMX,复发或新发（%）,复发损伤的发生,30 天,90 天,10 天,抗生素治疗推荐伴有下列情况的脓肿,严重、广泛、快速恶化的蜂窝组织炎或脓毒性静脉炎 全身疾病的体征和症状 相关并发症或免疫抑制状态 患者年龄较大或年幼 难以引流部位的脓肿（如面部、手、生殖器脓肿） 切开引流无效,(AIII),化脓性 SSTIs 的病原学,Moran NEJM 2006,化脓性
8、蜂窝组织炎,引流液为脓性或未引流的脓肿有脓性分泌物 推荐针对CA-MRSA行经验性治疗(AII). 不建议针对溶血性链球菌的经验性治疗 (AII). 推荐治疗时间为510天，但应根据患者临床应答情况进行个体化调整 (AII),对非复杂性化脓性 SSTIs 口服抗生素的经验性治疗,*利福平不建议作为 SSTIs 的常规治疗,非化脓性蜂窝组织炎: -溶血性链球菌还是葡萄球菌?,推荐针对溶血性链球菌行经验性治疗 (AII) 前瞻性研究1, 248 例住院病人 73% 由于 溶血性链球菌; 27% 未确定病因 96% 对 -内酰胺类治疗有应答 回溯性研究2 与-内酰胺类或克林霉素比， TMP-SMX
9、治疗失败 CA-MRSA 的作用尚不明确 -内酰胺类治疗失败时，经验性抗MRSA治疗 考虑全身毒性的发生,1Jeng et al Medicine 2010 2Elliott et al Pediatrics 2009,非复杂性非化脓性蜂窝组织炎的经验性治疗,抗 -溶血性链球菌抗生素 (+/- 抗MSSA)如果对治疗效果差，加用抗 MRSA 抗生素,复杂性 SSTI,手术清创，以及培养结果得出前行MRSA经验性治疗。,*替加环素：相关死亡率；考虑作为 MRSA SSTI 替代用药 *头孢洛林（Ceftaroline）：指南公布后 FDA 批准使用,复发性 SSTIs 如何治疗?,复发性 SST
10、Is 如何治疗?,复发性 SSTI: 细菌去定植,Raz R. Arch Int Med. 1996; Ellis AAC 2007; Rahimian ICHE 2007; Whitman ICHE 2010,去定植用口服抗生素?,不建议作为细菌去定植的常规措施(AIII)。若采取其他措施，依然有感染复发，考虑口服药物联用利福平行细菌去定植 (CIII)。 Cochrane 综述1: 医疗实践中病人口服抗生素消除MRSA未发现益处系统综述2: 利福平 + 抗葡萄球菌抗生素 与 单用抗葡萄球菌抗生素 金葡菌定植方面，联用利福平效优 没有研究评价对感染率的影响注意药物间相互作用、副作用、耐药性发
11、生,1Cochrane Review 2003; 2Falagas ME AJIC 2007; 35: 106-14,MRSA 肺炎,万古霉素难以穿透进入肺上皮细胞内液以及肺组织 万古霉素 + 利福平? 小型开放标记 RCT ：总效应优于单用万古霉素 (p=.047), 但 利福平耐药发生达 1/3 (相关治疗失败)。1 利奈唑胺在肺上皮细胞内液浓度高于血药浓度,Jung Crit Care Med 2010,MRSA 肺炎: 万古霉素与利奈唑胺?,1Rubinstein CID 2001; 2Wunderink Clin Therapeutics 2003; 3Wunderink Chest
12、 2003,微生物清除率无差异 MRSA清除率无差异,事后比较分析的局限性妨碍得出明确的结论,MRSA 肺炎,达托霉素不能应用于肺炎治疗，可被肺表面活性物质灭活 达托霉素可用于血行感染性肺栓塞1氟喹诺酮类对某些CA-MRSA 有抗菌活性，但因潜在的耐药风险而不推荐使用对严重社区获得性肺炎（ CAP ），如需 ICU 治疗，有坏死或空洞性浸润，脓胸等情况，推荐针对MRSA 经验性治疗 如果培养无 MRSA生长，停止经验性治疗疗程: 7-21 天,1Rehm JAC 2008; Silverman JID 2005,MRSA 菌血症和心内膜炎,IV 万古霉素 (AII) 或 IV达托霉素6 mg/
13、kg QD (AI). 236 病例随机接受 IV 达托霉素 6 mg/kg QD 与 (万古霉素 或 nafcilin) + 庆大霉素 1 mg/kg Q8 x 4 天一些专家建议 IV 达托霉素8-10 mg/kg QD (BIII).,Fowler VG NEJM 2006,庆大霉素或利福平作为辅助治疗的作用?,不建议万古霉素加用庆大霉素(AII)或利福平(AI) ，无有利的明确证据 万古霉素 + 利福平: 1个MRSA 心内膜炎的RCT1万古霉素 + 庆大霉素: 仅有体外资料，尚无临床研究 Nafcillin + 庆大霉素 与 nafcillin 治疗 MSSA 菌血症 RCT : 菌
14、血症时间 x 1 天，但对发病率/ 病死率无差异2,1Levine Annals of Intern Med 1991; 2Korzeniowski Ann Intern Med 1982,万古霉素加用庆大霉素或利福平可毒性,庆大霉素: 肾毒性风险1利福平: 转氨酶升高风险 ( 5X 基线)、药物相互作用、耐药性2,1Fowler NEJM 2006; Cosgrove S CID 2009; 2Riedel D AAC 2008,MRSA 菌血症和心内膜炎: 感染源控制至关重要,明确感染源和感染程度，对其他部位感染进行清除和/或清创 (AII)。推荐起始血培养阳性2 4天后再进行血培养，其后
15、根据需要进行，以明确菌血症清除情况 (AII)。推荐对所有菌血症成人患者行超声心动图检查 (AII)。TEE 优于 TTE。出现下列情况，评估瓣膜置换术： 出现大型赘生物（直径10mm）、 1次血栓事件、严重瓣膜关闭不全、瓣膜穿孔或破裂、失代偿性心力衰竭、瓣周或心肌脓肿、新发传导阻滞,治疗疗程,已有观察发现治疗 14 天可降低治愈成功率 非复杂性菌血症：以下情况，疗程至少2周： 排除心内膜炎 无植入假体（人工瓣膜、心脏辅助装置、人工关节） 治疗2 4日后续血培养未见MRSA繁殖 有效治疗72小时内发热得到控制 没有感染部位转移的证据。复杂性菌血症（不符合以上非复杂性菌血症的标准）: 4-6 周
16、,1Fowler NEJM 2006; Cosgrove and Fowler CID 2008,MRSA 骨关节感染,手术清创为主要的治疗方法 (AII)。一些专家建议加用利福平 300-450 BID: 动物实验、小型MSSA骨髓炎临床试验 回溯性研究：治愈率80%，清创无益,Perlorth Arch Intern Med 2008; Dombrowski J Infect 2008; Priest S Med J 2005,口服，静注，静注 / 口服治疗?,最佳给药途径尚未确定。IV，PO 或者 开始 IV 然后 PO（IV/PO） (AII). 长期非轴性MSSA骨关节感染，随机试验1回溯性队列研究 (MRSA 亚层分析):,1Euba AAC 2009; 2Daver J Infect 2007,*61% 同时接受平均21天的口服治疗 * 平均总疗程为60天和56天,治疗疗程?,最佳疗程尚不清楚，推荐至少8周 (AII)。 血源性脊柱感染：8周与 8 周 治疗效果相关性1,2以口服利福平为基础的联合治疗，一些专家建议再行13月，慢性感染或未清创者时间更长 (CIII),
