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1、第二章 药物代谢动力学,主要研究药物的体内过程及体内药物浓度随时间变化的动力学规律。,意义：药物要产生特有的效应，必须在作用部位达到适当浓度。要达到适当浓度，与药物剂量及药动学有密切相关，它对药物的起效时间、效应强度、持续时间有很大影响。,药物体内过程及作用部位药物浓度变化的关系,跨越多层生物膜，进行多次转运 效应器官血药浓度达到阈浓度才能产生效应 代谢器官及排泄器官而使效应消除。 生物膜是由蛋白质和液态的脂质双分子层（主要是磷脂）所组成。 脂溶性大、极性小的药物较易通过。,第一节 药物分子的跨膜转运,第一节 药物分子的跨膜转运一、方式,水溶性扩散,脂溶性扩散,借助流体静压或渗透压，水溶性小分
2、子药物通过细胞膜的水性通道。 大多数细胞（结肠、肠道、泌尿道等上皮细胞）膜孔道小，血浆游离药物浓度碘甲状腺钙骨骼氯喹肝脏庆大霉素角质蛋白（皮肤、毛发、指甲）四环素与钙络合骨骼和牙齿生长抑制、牙齿黄染或畸形药物与组织的结合是药物在体内的一种贮存形式,（四）体液的pH和药物pKa决定药物分布重要因素 细胞内液pH7.0，细胞外液pH7.4，一般弱碱性药物在细胞内浓度较高，弱酸性药物在细胞外液浓度较高。利用这一原理对药物中毒进行解毒。,1.血脑屏障（BBB）：血管壁与神经胶质细胞形成的血浆与脑细胞外液间的屏障和由脉络膜丛形成的血浆与脑脊液间的屏障。有保护脑组织生理屏障作用。分子大、极性高的药物不能通
3、过。磺胺嘧啶易通过，用于细菌性脑膜炎 。,2.胎盘屏障：胎盘绒毛与子宫血窦间的屏障。几乎所有药物都能穿过胎盘屏障进入胎儿，只是程度和快慢不同。 3.血-眼屏障、血-关节囊屏障,（五）体内屏障,三、代谢药物作为外源性活性物质在体内发生化学结构的改变。,机体代谢 (CYP450),作用降低或完全消失（灭活）,出现作用或作用增强（活化）,出现毒性（活化）,phase ,phase ,诱导剂：巴比妥类、苯妥英钠、利福平等,抑制剂：异烟肼、西咪替丁、保泰松等,肝、胃肠道、肺、皮肤、肾,排泄途径：肾脏、肺、胆汁、乳腺、汗腺、唾液腺、泪腺。,四、排泄指药物及其代谢物被排出体外的最终过程。,（一）肾脏排泄排泄
4、肾小球滤过和肾小管分泌 回收再利用肾小管重吸收尿液pH值影响药物的排泄速度。以肾脏排泄为主要消除途径的药物在肾功能受损时，消除速度减慢，给药量相应减少。,（二）经消化道排泄,肝肠循环：某些药物经肝脏转化后，并自胆汁排入小肠，被相应的水解酶转化成原型药物，再被重吸收，这种肝脏、胆汁、小肠间的循环。增加药物体内滞留时间，如洋地黄毒苷、地高辛。对体内药物浓度的影响？,（三）其他途径 通过唾液、乳汁、汗液、泪液等排泄。乳汁pH略低于血浆，碱性药物（吗啡、阿托品）可较多自乳汁排泄。,第四节 药物消除动力学,药物消除：指生物转化和排泄的统称。,第五节 体内药物的药量-时间关系,一、一次给药的药-时曲线下面
5、积,Cmax,Tmax,AUC药物进入血循环的总量,二、多次给药的稳态血浆药物浓度,稳态浓度（坪值）：按一级动力学规律消除的药物，多次给药后，体内消除的药量和进入体内的药量相等时，体内药物总量不再增加而达到稳定状态，此时的血浆药物浓度称为。到达坪值时间仅取决于半衰期。在剂量和给药间隔时间不变下，经过45个半衰期基本可达到坪值。提高给药频率或增加剂量仅能改变AUC或Cmax或Cmin,药-时曲线意义; 上升段的斜率：吸收快时，斜率大； 降段的坡度：消除快的药物，下降坡度大； Cmax：吸收程度的大小 Tmax：吸收速度的快慢 给药剂量可影响药-时曲线的形态,一、消除半衰期（half life，t
6、1/2）,1.定义：指血浆药物浓度下降一半所需的时间。反映体内药物消除速度。,2. 临床指导意义： （1）确定给药的间隔时间； （2）按t1/2的间隔连续给药，需45个t1/2 血药达坪值； （3）停药后血中药物基本消除的时间为45个t1/2,第六节 药动学重要参数,二、清除率（clearance，CL） 定义：指机体消除器官在单位时间内清除药物的血浆容积，即单位时间内有多少毫升血浆中所含药物被机体清除，其单位为ml/min。 CL仅表示药物从血中清除的速率，并不是被清除药物的具体量。 意义：CL小，首关消除少，F大。 总体清除率（血浆清除率）=肝脏+肾脏+其他清除器官 仅某一器官在每单位时间
7、内能将多少容积血浆中的药物清除则称为该器官清除率（肝清除率、肾清除率）,三、表观分布容积（Vd） 定义：当血浆和组织内药物分布达到平衡后，体内药物按此时的血浆药物浓度再体内分布时所需体液容积。 意义：主要估计药物在体内分布的情况或与组织 结合的程度,指导用药剂量。,Vd=5L血浆； Vd=1020L细胞外液 Vd40L广泛进入组织器官； Vd100 高度集中于某个器官内（如碘）或分布至大范围的特殊组织中（如集中分布于骨髂或脂肪等组织中）,四、生物利用度（F） 定义：经任何给药途径给予一定剂量的药物后达到全身血循环内药物的百分率。A（进入体循环的药量） F = 100%D（用药剂量）,F另一个含
8、义即药物进入全身循环的速度,相对生物利用度,绝对生物利用度,生物等效性(bioequivalence),第七节 药物剂量的设计和优化 大多数药物均需多次给药，属一级动力学消除的药物如每隔一个t1/2等量给药一次，则经过57个t1/2血药浓度可达到一个稳态/坪值。药时曲线开始呈峰值与谷值交替组成的锯齿形上升，然后逐渐趋于平稳。 维持量 负荷量 个体化治疗,1、选择和确定一个靶浓度； 2、根据病人特点估算CL和Vd； 3、计算负荷量、维持量、给药速度以求靶浓度； 4、根据计算，达CSS后测血药浓度。 5、根据血药浓度计算病人CL和Vd； 6、根据临床反应修正靶浓度； 7、6后再从3做起,合理治疗方案步骤,
