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1、第三十二章 前列腺疾病和 男性性功能障碍的药物治疗,第一节 前列腺增生的药物治疗,前列腺肥大的发病率,前列腺增生病因及治疗药物的药理学基础,年龄增长,雄性激素,睾酮,双氢睾酮,5a还原酶,5a还原酶抑制剂,雄激素受体,雄激素受体 阻断剂,细胞因子和 激素的促进作用,非那甾胺、依立雄胺,氟丁酰胺,EGF、TGFa、TGF b,FGF、IGF、PDGF、NGF,雌激素、胰岛素、催乳素,血小板源性生长因子,特拉唑嗪、 阿夫唑嗪、 坦索罗斯,缓解前列腺增生药物的药理学基础,膀胱颈,前列腺被膜,前列腺平滑肌细胞,a1受体,a1受体阻断剂,一，a1受体阻断剂,（一）特拉唑嗪（terazosin）,【适应证
2、】用于良性前列腺肥大及高血压。,【药理作用】,为选择性1受体阻滞剂,2， 阻断血管平滑肌1受体，对血管平滑肌有舒张作用,别名：四喃唑嗪、高特灵、降压宁,化学名为：1-(4-氨基-6,7-二甲氧基-2喹唑啉基)-4-(四氢呋喃-2-甲酰基)哌嗪,膀胱颈,前列腺被膜,前列腺平滑肌细胞,a1受体,特拉唑嗪,-,平滑肌张力,排尿改善,1，,【不良反应】,头痛、头晕、无力、恶心、心悸、体位性低血压等；偶见胃肠道不适、水肿、便秘、瘙痒、皮肤反应、阴茎异常勃起、情绪影响等。,【禁忌证】,对本品过敏者，孕妇、哺乳期妇女，严重肝、肾功能不全者，12周岁以下的儿童禁用。,【注意事项】,首次或最初几次服药后可出现体
3、位性低血压，应避免突然改变姿势或参加危险的工作。避免突然停药。,【药代动力学】,1，口服吸收好，Tmax=1-3h,2，消除半衰期为12小时,3，血浆蛋白结合率为9094%,4，食物对生物利用度无影响。,5，在肝脏代谢，5种代谢产物经粪便和尿排泄,阿夫唑嗪（alfuzosin）,特点：,2,消除半衰期较短，5-7h,3,主要通过胆汁和粪便排泄,坦索罗斯（tamsulosin）,1，与特拉唑嗪比，对血压一般无影响,2，Tmax=6-8h,3，消除半衰期10h,1,与特拉唑嗪比，对血压影响小,特点：,二， 5a还原酶抑制剂,非那甾胺（finasteride）,别名：保列治(Proscar）,性质：
4、4-氮类固醇化合物,睾酮,双氢睾酮,5a还原酶,药理作用,竞争性结合,2，抑制双氢睾酮的生物活性，改善前列腺增生和脱发,1，,药代动力学特点,1，口服吸收迅速，F=63-68%，吸收不受食物影响,2，Tmax=1.6-1.8h,3，血浆半衰期为6-8h,前列腺增生,非那甾胺,抑制,与特拉唑嗪合用可使Cmax和AUC增大,不良反应,注意事项,停药后2周有反跳现象,少数人可发生阳萎、性欲下降、射精障碍、睾丸疼痛、乳腺增生、皮疹、过敏反应,禁忌症,孕妇,可造成男胎生殖器畸形,适应症,1，前列腺增生,2，男性脱发,依立雄胺（epristeride）,药理作用,药代动力学特点,1，口服吸收迅速，吸收不受
5、食物影响,2，Tmax=3-4h,3，血浆半衰期为7.5h,4，主要经粪便排泄,睾酮,双氢睾酮,5a还原酶,竞争性结合,前列腺增生,依立雄胺,抑制,适应症,1，前列腺增生,2，男性脱发,三、植物药,通尿灵（tudenan）,性质：脂甾类复合物（非洲臀果木提取物）,有效成分：,b谷甾醇,b谷甾醇苷,齐墩果酸、雄果酸、,药理作用,1，作用于前列腺和膀胱，有抗炎、抗水肿作用,2，抑制EGF、bFGF释放细胞因子，从而抑制成纤维细胞、上皮细胞增生,注意：连续服用超过30天,第二节 治疗男性勃起功能障碍的药物,男性勃起功能障碍（能勃起的机能不良，ED）,ED的发病率,40-70岁男性 52%,全世界有数
6、亿ED患者!,ED的分类,1,器质性,2,功能性,ED的发病原因,阴茎海绵体中没有缺乏或不足,阴茎勃起的主要机理,1，通过细胞内环核苷酸cGMP作用，导致平滑肌舒张。,2，通过细胞内外K离子、Ca离子的调节作用，导致平滑肌舒张。,L-精氨酸,O2,NOS,+Hb,亚酰Hb,活化,性 冲 动,5-磷酸二酯酶,NANC:非肾上腺非胆碱（神经元）,细胞内钙离子,常用治疗ED药物的分类,一、西地那非（sildenafil）,商品名：万艾可（Viagra）,C22H30N6O4S,分子式,分子量 474.5768,14-乙氧基-3-5-(6,7-二氢-1-甲基-7-氧代-3-丙基-1H-吡唑并4,3d嘧
7、啶)苯磺酰4-甲基哌嗪,1991年4月，西地那非的心血管临床研究正式宣告失败,1998年3月27日 作为ED治疗药获得美国FDA的上市许可,台湾商品名：威而钢,L-精氨酸,O2,NOS,+Hb,亚酰Hb,活化,性 冲 动,药理作用,西地那非对心血管系统的影响,1，轻度血管扩张或抗血管痉挛作用,2，降压作用（收缩压/舒张压）,临床药代动力学,1，口服吸收好，绝对生物利用度为40%,2，作用快，Tmax=30-120min,3，半衰期较长，为4h,5，主要从粪便排泄,4，主要在肝脏经CYP3A4代谢,主要代谢产物为N-去甲基化合物,1/4,1/2,3/4,1小时,服药后时间,35%,51.3%,7
8、1%,82%, 14分钟 35% 男性有反应,万艾可-药物起效时间, 20分钟50%男性有反应, 30分钟70%男性有反应, 45分钟 80%男性有反应,1.Eardley I et al. Br J Clin Pharmacol 2002;53(Suppl 1):61S65S. 2.Padma-Nathan H et al. 泌尿科学2003;62(3):4003,血清万艾可水平,L,药物相互作用,1，与CYP3A4的抑制剂及CYP抑制剂合用可增加万艾可的血浆浓度,CYP3A4的抑制剂,红霉素,酮康唑,CYP非特异性抑制剂,西咪替丁,与药酶诱导药合用，可加快其清除，血药浓度降低，以致疗效降低
9、或丧失。,利福平、苯巴比妥、卡马西平、苯妥因、乙醇,药酶诱导药,2，与高脂饮食同用时吸收速率降低,Tmax可延迟60min,Cmax可下降29%,3,与有机硝酸酯类合用时，因其对PDE5的抑制，阻止cGMP的降解而增强硝酸酯类的降血压作用；,适应症,多种原因的ED,对65岁以下ED者有效率 75%,对65岁以上ED者有效率 67%,对服用抗高血压药物或高血压ED者也有效,脊髓损伤ED者,前列腺切除ED者,不良反应,1，中枢神经系统,头痛、焦虑、面颊潮红、肌肉疼痛等,2，循环系统,心律失常、心肌梗死、心脏猝死、脑血管意外、高血压,3，视觉系统,对光敏感、视觉模糊、复视、眼内压升高、视觉蓝绿模糊等
10、,注意事项,1，禁同用硝酸酯类降压药物,因可增强硝酸酯类降压药物效果,硝酸甘油、硝普钠、硝酸山梨酯等,2，心血管病患者慎用或禁用,3，对本药过敏者禁用,4，妇女，儿童、婴儿禁用,5，性功能正常者勿用,在首次尝试前应预见到因cGMP水平低而达不到最理想的反应,首次尝试可能被以下因素影响 焦虑-他的和她的 久未性交而显得笨拙 伴侣的问题-干涩、不适 不充分的刺激和低水平的性唤起 用药不当,焦虑 = 性唤起 = cGMP,伐地那非(vardenafil) 他达那非（tadalafil） 其药理作用、不良反应以及药物相互作用等与西地那非相似。,其他PDE-5抑制剂,阿扑吗啡(apomorphine),
11、性质: 多巴胺受体激动剂,药理作用,大脑多巴胺受体,阿扑吗啡,激活,与下丘脑多巴胺D2受体结合,室旁核 （控制性欲）,脊髓,下丘脑脉冲,血流入阴茎,NOS,激活,有效率,60%,优点,不是鸦片制剂,不成瘾,不改变性欲,不良反应,恶心, 嗜睡,疲乏,低血压,头晕,NO,前列腺E1(prostaglandin E1, PGE1),性质: 平滑肌松弛药,药理作用,PGE1,阴茎海绵体PGE1 受体结合,cAMP,腺苷酸环化酶,ATP,激活,平滑肌松弛,血管上皮PGE1 受体结合,抑制交感神经释放的NE活性,血管扩张,勃起,MUSE给药,经尿道给予PGE1的器具,酚妥拉明(phentolamine),性质:a受体阻断剂,药理作用,酚妥拉明,a1，a2受体,抑制,血管扩张,勃起,不良反应,低血压、心动过速、心悸、恶心、食欲不振等,阴茎海绵体内注射治疗药物,直接作用于海绵体平滑肌，使动脉血管扩张，海绵窦血流增加，海绵体内压超过体动脉收缩压而使阴茎勃起,药理作用,适应症,口服药物治疗无效的患者,常用药,前列腺素El、血管活性肠肽,
