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1、深部真菌感染药物的进展,宋 勇 南京军区总医院呼吸内科 Yong_,常见致病真菌的生物学分类,抗真菌药物的发展,Nystatin,Amphotericin B (1958),Griseofulvin,5-FC,Miconazole,Ketoconazole,Fluconazole,Itraconazole,L-AmBABCDABLC,Terbinafine,抗真菌药物的化学分类,细胞膜功能 多烯类: Amphotericin B AmB lipid formulations (ABLC, ABCD, LAmB) 制霉菌素 Liposomal nystatin,麦角固醇合成 唑类: Flucon
2、azole Itraconazole Voriconazole Ravuconazole Posaconazole,细胞壁合成 Echinocandins: Caspofungin（卡泊芬净 ） Micafungin Anidulafungin,核酸合成 5-fluorocytosine,Reprinted with permission from Georgopapadakou, Walsh. Science. 1994;264:371-373. (Modified). Copyright 1994. American Association for the Advancement of S
3、cience. Courtesy of Kieren A. Marr, MD.,抗真菌药物的作用部位,各种药物的抗真菌谱比较,真菌 两性霉素B 氟康唑 伊曲康唑 伏立康唑 泊沙康唑 雷夫康唑 卡泊芬净 米卡芬净 阿尼芬净,白念 热带念 近平滑念 克柔念 平滑念 新生隐球菌 荚膜组织胞浆菌 皮炎芽生菌 粗球孢子菌 巴西副球孢子菌 卡氏肺孢子虫 烟曲霉 毛霉 根霉 镰刀霉,*,Modified after OBrien et al, ASH Edu, 2003,*复方新诺明（TMPco）目前是最佳方案,*,*,*,*,*,制霉菌素,两性霉素B,两性霉素B,金标准，广谱，高度敏感 价廉 不良反应：寒
4、战、高热、全身不适、严重头痛、腹痛、肝衰竭、呼吸困难、室颤肾脏，常见而严重，累计量4g，不可逆损害,两性霉素B脂质复合体 （安浮特克）,降低了普通两性B对于肾功能的损害 与输液相关的副反应并未减少，如发抖、低血钾等，依然不易耐受 最好的脂质体是ambisome,AmBisome,两性霉素B脂质体,氟康唑作用机制,大扶康特异性抑制真菌细胞膜P-450酶（该酶导致羊毛甾醇的去甲基作用，这是麦角固醇合成的重要步骤）,抑制真菌细胞细胞膜麦角固醇合成，破坏真菌细胞结构完整性。,药代动力学,亲水的羟基 蛋白结合率12% 半衰期30hrs 生物利用度90% 80%原型肾排,药代动力学,亲水羟基 80%原型肾
5、排 无肝脏蓄积 组织分布广 口服不受食 物pH影响,Date on file, Pfizer Inc.,药代动力学,半衰期30小时 方便的每日一次给药 首剂加倍（负荷剂量给药法）可使血浆浓度提前达到稳态 推荐用法： 首日400mg(200ml) IV 以后200mg(100ml) IV Qd 生物利用度90% -序贯疗法无需改变剂量,大剂量氟康唑：800mg/day 1997年5月国际上报告已超过900例。 最大剂量为：2400mg/day， 12001600mg/day 使用6个月以上， 800mg/day，使用14个月以上。Eur J Clin Microbiol Infect Dis 1
6、999，18：165-174,*摘自Berl T et al. J Am Soc Nephrol. 1995.,肾功能不全患者，氟康唑应调整剂量,氟康唑,伊曲康唑的作用机理,细胞色素P-450酶,结合,伊曲康唑,羊毛甾醇,麦角固醇,X,伊曲康唑的选择性,伊曲康唑和人类、哺乳动物的CYP- 450亲和力很弱 和真菌细胞的P- 450 酶结合力很强，即高度选择性 毒性小，不良反应和药物间相互作用较少,伊曲康唑组织浓度和血药浓度的比值,给予伊曲康唑（单剂量200mg）后组织浓度和血药浓度比值,伊曲康唑的代谢和清除,伊曲康唑主要从肝脏代谢，形成30多种代谢产物。主要的代谢产物羟基伊曲康唑在体内的浓度比
7、母体药物更高，且有同等的抗真菌活性；大部分代谢产物从胆汁和尿中排泄。,药物间相互作用,伊曲康唑轻微抑制CYP450 3A酶系，可能导致口服抗凝药、地高辛、环孢霉素A、甲基强的松龙、钙通道拮抗剂等药物的清除率下降，同时使用上述药物需要监测血清浓度；一些药物（利福平、卡马西平、异烟肼）可能增加伊曲康唑的清除率，使伊曲康唑达不到治疗浓度；,伊曲康唑的广谱抗真菌活性,抗菌谱：广谱抗菌活性，对皮肤癣菌、白色念珠菌及其它念珠菌、曲霉菌、新生隐球菌、青霉菌、孢子丝菌等都有很好抗菌活性。对念珠菌中氟康唑耐药的克柔念珠菌、光滑念珠菌的也有良好的抗菌活性。,伊曲康唑：对各种念珠菌都有很好的抗菌活性,Cuenca-
8、Estrella M. Antimicrob. Agents Chemother. 2006 Mar, 50: 917.,2006年西班牙研究,伊曲康唑：对各种曲霉菌都有很好的抗菌活性,Cuenca-Estrella M. Antimicrob. Agents Chemother. 2006 Mar, 50: 917.,2006年西班牙研究,全球9,359菌株体外药敏试验证明: 对于念珠菌和新型隐球菌:伊曲康唑具有优秀的抗真菌活性,伊曲康唑在MIC1/mL时能够有效抑制大部分菌株生长 念珠菌总有效率96 新型隐球菌总有效率80,2005年全球研究,M.A. Pfaller et al, Jou
9、rnal of Clinical Microbiology, Aug. 2005, p. 3807-10.,有效率（） （MIC1g/mL）,伊曲康唑对念珠菌属的抗真菌活性,Journal of Clinical Microbiology, Aug. 2005, p. 3807-10.,全球9,359菌株体外药敏试验证明: 对于曲霉菌:伊曲康唑具有优异的抗真菌活性,*100%菌株的MIC值在2g/mL,伊曲康唑在MIC1/mL时能够有效抑制大部分菌株生长 曲霉菌总有效率94%,2005年全球研究,有效率（） （MIC1g/mL）,伊曲康唑对曲霉菌属的抗真菌活性,伊曲康唑药敏和90/60原则,M
10、IC和临床之间是否存在相关性？,“90-60”原则,敏感菌株引起的感染，用药有效率约为90% 耐药菌株引起的感染，用药有效率约为60%,体外敏感性临床有效体外耐药性临床失败MIC=最低抑菌浓度,Prof. Pfallers Slide.,“90-60”原则,敏感菌株引起的感染，用药有效率约为90% 耐药菌株引起的感染，用药有效率约为60%,体外敏感性临床有效体外耐药性临床失败MIC=最低抑菌浓度,“90-60”原则,敏感菌株引起的感染，用药有效率约为90% 耐药菌株引起的感染，用药有效率约为60%,伊曲康唑药敏和90/60原则,敏感性测试和耐药性,抗真菌敏感性测试并非“治疗标准”并不能广泛使用
11、需要若干天才能出结果敏感折点对于酵母菌，唑类和氟胞嘧啶已经有确定的敏感折点两性霉素B和棘白菌素尚无敏感折点数据药敏和临床相关性: 主要用于氟康唑,Clinical Infectious Diseases 2006; 43: S15-27.,伊曲康唑药敏和90/60原则,注意：参照美国临床和实验室标准化研究所方法中仅适用于念珠菌属的部分 * 根据90-60原则，选择药敏敏感的药物治疗时大约90%有效，而选择药敏不敏感药物治疗时, 有效率约为60%,抗真菌敏感性测试： 美国临床和实验室标准化研究所方法敏感折点解译,Clinical Infectious Diseases 2006; 43: S15
12、-27.,伊曲康唑,对常见曲霉、新型隐球菌具抗菌活性 对耐氟康唑的念珠菌抗菌效果体内外差异较大，作用不能肯定 组织结合率高99.8%，甲癣；真菌血症 脑脊液、尿路浓度很低 胶囊口服生物利用度为35%，口服液生物利用度55。口服制剂不推荐用于深部感染 充血性心力衰竭，肝脏代谢率为90%，神经病变 针剂14天以后的安全性无法确定,伏立康唑概述,对酵母菌和霉菌均具有抗真菌活性 对多种丝状真菌具有杀菌活性 曲霉菌属(包括对两性霉素B天然耐药的土曲霉菌) 足放线病菌属和镰刀菌属(包括对多烯类抗真菌药，如两性霉素B耐药的临床分离菌株) 对念珠菌属（包括克柔念珠菌和光滑念珠菌）具有强大的抑菌活性,伏立康唑,
13、化学结构的突破,Data on file. Pfizer Inc., New York, NY.,氟康唑,作用机制,伏立康唑,适应症,伏立康唑应主要用于治疗免疫缺陷患者中进行性、可能威胁生命的感染 侵袭性曲霉菌病 对氟康唑耐药的严重侵袭性念珠菌感染(包括克柔念珠菌) 由足放线病菌属和镰刀菌属引起的严重感染,安全性概述,临床试验中报导最多的(任何原因)不良事件(N=1493)： 视觉障碍* 、发热、皮疹、呕吐、恶心、腹泻、头痛、脓毒血症、周围性水肿、腹痛、呼吸系统疾病、急性肾功能衰竭和幻觉 最常见导致停药的药物相关性不良事件： 肝酶升高、皮疹和视觉障碍,* 包括视力改变/增强、视力模糊、色觉改变
14、和畏光等。 伏立康唑说明书。,成人用药,* 体重40kg的成人口服剂量应减半。 伏立康唑说明书。,儿童用药,伏立康唑在12岁以下儿童的安全性和有效性尚未建立 在治疗性研究中，12-18岁患者给予维持剂量4mg/kg q12h，55患者有效,用 法,伏立康唑片剂至少应在餐前或餐后1小时服用伏立康唑静脉滴注前应予溶解和稀释 静脉滴注速度最快不超过每小时3mg/kg，滴注时间须1至2小时以上 禁止静脉推注给药,静脉注射剂的配伍禁忌,禁止与其它药物，包括胃肠外营养剂在同一根输液管道或插管中滴注 禁止与4.2%碳酸氢钠配伍静脉滴注 禁止与血制品或任何电解质补充剂同时静脉滴注,Data on file.
15、Pfizer Inc., New York, NY. 伏立康唑说明书。,肝功能受损患者用药,急性肝功能异常(谷丙转氨酶和谷草转氨酶升高) 无需调整剂量 监测肝功能进一步升高 轻、中度肝硬化(Child-Pugh A 和 B) 使用标准负荷剂量 维持剂量应减半 严重肝硬化(Child-Pugh C)尚未研究 仅在权衡利弊后使用 严密监测药物毒性,肾功能受损患者用药,口服用药： 轻至重度肾功能受损患者无需调整剂量 静脉用药： 中、重度肾功能受损(肌酐清除率50ml/min)患者可能发生赋形剂SBECD蓄积 利大于弊时方可静脉给药 必须严密监测血清肌酐水平，如有异常增高应考虑改为口服给药,抗真菌药物
16、毒性比较,注：加号表示毒性程度：-,无毒性,+，轻度；+中度；+，重度; NR为无研究数据a包括低钾血症和低镁血症;,Clinical Infectious Diseases 2006; 43: S28-39.,特殊人群中的使用,卡泊芬净（科赛斯）,作用于真菌细胞壁，安全性好 无口服生物活性 对隐球菌、足放线和镰刀菌属无效 运输和保存受到冷藏条件的限制（10度）,经验性治疗中性粒细胞减少的假定真菌感染的发热患者 中性粒细胞减少的和非-中性粒细胞减少的患者侵袭性的念珠菌病, 包括念珠菌血症 治疗标准疗法难以治愈的或者对其产生耐受性的侵袭性曲霉菌病患者 食道念珠菌病、口咽念珠菌病,适 应 症,1-小时输液,以下用药不必调整剂量,第1天,第1天之后,70 mg/天*,肾功能不全患者 轻度肝功能不全患者(Child-Pugh评分5到6分)* 老年人,
