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1、产碳青霉烯水解酶的肠杆菌科细菌抗感染的治疗方案 Therapeutic Options for Infections with Enterobacteriaceae Producing Carbapenem-hydrolyzing Enzymes,ESBLs（超广谱-内酰胺酶 ）： 它可使-内酰胺类抗生素失活,其机理可能是与-内酰胺环的羧基共价结合,使其酰胺键水解。 ESBLs最常见于肺炎克雷伯杆菌、大肠杆菌和产酸克雷伯菌等肠杆菌科细菌,更重要的是：ESBLs的质粒上常常携带着对其他抗生素耐药的基因。 ESBLs很容易通过接合作用转移到其他菌株,导致多重耐药；可在正常肠道菌丛寄殖,成为院内流行
2、和下次感染的隐患。,回顾,回顾,-内酰胺酶（-lactamase）分子生物学法将酶分为四类：A类酶 包括多种质粒编码的青霉素酶，活性部位为 丝氨酸残基，分子量为29kDa。 B类酶 为金属酶，由染色体或质粒编码，酶活性需 锌离子参与，可被乙二胺四乙酸（EDTA） 抑制。C类酶 的活性部位为丝氨酸残基，分子量为39kDa其产生与诱导剂有关。C类酶主要指染色体编 码的头孢菌素酶（AmpC酶）。D类酶 又称为OXA型（水解苯唑西林）-内酰胺酶。,BUSH分类法，依底物及抑制剂谱不同，也将酶分为4类：第一类为头孢菌素酶（AmpC酶），由染色体介导。第二类为青霉素酶和超广谱酶。第三类为金属酶。第四类为其
3、它不能被克拉维酸完全抑制的青霉素酶。,回顾,AmpC 酶是AmpC内酰胺酶的简称。 是由肠杆菌科细菌或和绿脓假单胞菌的染色体或质粒介导产生的一类内酰胺酶,属内酰胺酶Ambler 分子结构分类法中的C 类和Bush Jacoby Medeiros 功能分类法中第一群,即作用于头孢菌素、且不被克拉维酸所抑制的内酰胺酶。故AmpC 酶又称作为头孢菌素酶。,回顾,回顾,由于AmpC酶易于被诱导产生且对-内胺酰抗菌素抑制剂不敏感，给临床抗感染治疗带来了新挑战。目前对AmpC酶稳定的药物主要有碳青霉烯类(亚胺培南)和第四代头(头孢吡肟、头孢匹罗)以及某些喹酮类和氨基糖苷类抗生素 。,回顾,“超级细菌” （
4、MDR）传统超级细菌MRSA新一代超级细菌产NDM1肠杆菌 “产NDM-1耐药细菌”，新德里 金属内酰胺酶1（简称为NDM1）对绝大多数抗生素不再敏感的细菌，替加环素、多粘菌素除外。,常见于大肠埃希菌、肺炎克雷伯菌及 阴沟肠杆菌等,南亚传入英国，很可能向全世界蔓延 ；大多是在医院设置，但也为社区获得性感染源。,关于多重耐药菌（MDR）,MDR大多为条件致病菌，革兰氏阴性杆菌(GNR)占较大比例，如肺炎杆菌、大肠杆菌、阴沟杆菌、粘质沙雷菌、枸橼酸菌属、志贺氏菌属、沙门氏菌属，以及绿脓杆菌、不动杆菌属、流感杆菌等。革兰氏阳性菌中以MRSA和MRSE居多；万古霉素耐药肠球菌(VRE)近年来在重症监护
5、室(ICU)中的发病率有明显增高；青霉素耐药肺炎链球菌(PRSP)常致肺炎和菌血症；以及人结核分枝菌等。此外尚有淋球菌、脑膜炎球菌、霍乱弧菌等。,回顾,肺炎克雷伯菌碳青霉烯酶（KPC）的类型：OXA 48金属-内酰胺酶（MBLs）新德里金属-内酰胺酶（NDM）维罗纳imipenemase（VIM）类型。这些菌株中有许多可耐所有-内酰胺类，氨基糖苷类和氟喹诺酮类。,回顾,细菌耐药的机理：水解酶和修饰酶水解和修饰抗生素 水解酶：如-内酰胺酶可水解-内酰胺类抗生素 修饰酶（钝化酶或合成酶）：可催化某些基团结合到抗生素的羟基或氨基上，使抗生素灭活。多数对氨基糖甙类抗生素耐药的革兰氏阴性杆菌能产生质粒介
6、导的钝化酶。,细菌耐药的机理 细菌体内靶位结构的改变 如青霉素结合蛋白(PBPs) 的改变是革兰氏阳性菌耐药的主要机制；链霉素耐药株的细菌核蛋白体30s 亚基上链霉素受体P10 蛋白质发生改变等。,回顾,细菌耐药的机理： 其它原因 细菌泵出系统增多、增强,以排出已进入细菌内的药物； 细胞膜主动转运减少； 建立了新的代谢途径； 细菌对磺胺类药的耐药则可能系对药物具有拮抗作用的底物PABA的产生增多所致。,回顾,文章重点放在最合适的治疗产生水解碳青霉烯类-内酰胺酶肠杆菌科细菌感染的抗菌药物使用。,碳青霉烯类及其他-内酰胺单药治疗,欧洲委员会已通过药敏试验（EUCAST）结果,丝氨酸碳青霉烯或MBL
7、s赋予碳青霉烯类抗生素耐药性的水平是可变的,碳青霉烯类及其他-内酰胺单药治疗,在一个单一的美国机构 产KPC的肺炎克雷伯菌感染的病人1组 9人 亚胺培南敏感 2组 10人 亚胺培南 美洛培南不敏感分别用亚胺培南 替加环素和/或氨基糖苷类 结果 两组治疗结果 无统计学差异,碳青霉烯类及其他-内酰胺单药治疗,另一项研究前瞻性评价了希腊在三个三级护理医院162例 肺炎克雷伯菌菌血症(而非产VIM - 1金属-内酰胺酶的)碳青霉烯类抗生素耐药率（MIC 4毫克/升），14天的死亡率相关 。使用碳青霉烯治疗产-内酰胺水解酶的肠杆菌科细菌，需要延长疗程和已发现的晚期复发，可能是因为碳青霉烯类不均一耐药株亚
8、群的存在。 长期的碳青霉烯类抗生素输液疗法，每日最大剂量使用可提高治疗效果。临床有肾功能不全应调整剂量。,氨曲南,与大多数-内酰胺类抗生素不同的是它不诱导细菌产生-内酰胺酶，同时对细菌产生的大多数-内酰胺酶高度稳定 。 氨曲南对 OXA - 48型酶和MBLs，包括VIM和NDM的水解酶 没有明显体外活性 。 OXA 48 一种点突变衍生OXA 181 可能抑制氨曲南和几个扩展频谱头孢菌素（头孢他啶 ）。,氨曲南,对产VIM - 1的肺炎克雷伯菌菌株，氨曲南、亚胺培南、美罗培南和厄他培南杀菌时间比较。结果：氨曲南表现出缓慢的杀菌活性，持续24小时相比之下，碳青霉烯类更迅速地杀菌。另一项研究评估
9、氨曲南的疗效：产 VIM - 1大肠杆菌在兔腹腔脓肿模型，观察24小时无抗生素的控制水平，与上述三个碳青霉烯类比较 ，氨曲南是较碳青霉烯类有效的，氨曲南治疗的动物的观察无死亡。,Polymyxins（多粘菌素和多粘菌素B）,重新引入临床实践 ：作为最后手段和治疗方法，主要用于非发酵革兰阴性杆菌（鲍曼不动杆菌和铜绿假单胞菌）感染 有几个来自不同国家的报告， 生产KPC - 或者vim的肺炎克雷伯菌 ，一些粘菌素耐药株耐株可以造成院内暴发疫情。,多粘菌素,粘菌素耐药的肺炎克雷伯菌鲍曼不动杆菌或铜绿假单胞菌，可能发展碳青霉烯类耐药的 。 2000年10月和2007年3月之间。在希腊三级护理医院，多粘
10、菌素治疗258微生物感染记录，65.9鲍曼不动杆菌，和26.4于绿脓杆菌，只有7是由于肺炎克雷伯。 2006年1月至2007年3月（上述研究期间的一个子集），肺炎克雷伯菌占33（80.5），多粘菌素耐药革兰阴性菌株在同一机构确定 。 2002年10月和2007年7月在希腊克里特岛之间，粘菌素耐药的革兰氏阴性菌株（73.3）。,多粘菌素,多粘菌素体外杀伤活性的特点： 由最初的快速杀菌，随后在24小时再生，这可以归结为heteroresistance （异质耐药性）。 粘菌素heteroresistance主要是描述在鲍曼不动杆菌，但这种现象也一直在多重耐药的报告，其中包括产碳青霉烯酶肺炎克雷伯菌
11、菌株。也包括肠杆菌科的其他物种，如阴沟肠杆菌 。 氨基糖苷类耐药的革兰氏阴性菌 ：绿脓杆菌和沙门氏菌 被观察到对多粘菌素也耐药。 多粘菌素的耐药 与 镁离子 及其他阳离子或酸性环境导致脂多糖的变化有关,多粘菌素,药代动力学： 粘菌素是一个前体药物，水解为多粘菌素，删除多粘菌素E 甲磺酸纳盐后从肾脏排出，血清半衰期两小时。 粘菌素的有效成分有一个相当长的半衰期，粘菌素经过重吸收肾小管上皮细胞和从体内消除其确切的生物学机制仍然是难以捉摸的。,多粘菌素,两个评估危重病人多粘菌素的药代动力学研究发现相对较低的多粘菌素峰浓度，每天三次的用量血药浓度不适当的低， 直到血药浓度达到稳态；负荷量用于严重感染。
12、 输液过快，可能会导致神经毒性，减慢输液速度会减轻肾毒性。,多粘菌素,回顾性研究评估： 在一个单一的机构超过7年的时间记录所有的MDR革兰氏阴性菌感染微生物（主要是由于非发酵病原菌）：较高的总每日剂量静脉注射多粘菌素与改进生存，增加粘菌素每日总剂量，似乎也最大限度地提高治疗效果。,多粘菌素,雾化粘菌素是治疗呼吸道感染的有吸引力的选择： 主要致病菌鲍曼不动杆菌： 第一个研究发现，在雾化吸入粘菌素组治愈率较高。 第二项研究有关的差别是轻微不显著。 一个额外的随机试验，雾化粘菌素是革兰氏阴性呼吸机相关性肺炎。在作为辅助治疗各种静脉注射疗法与安慰剂相比临床结果发现，两组之间无差异，但微生物消灭在雾化粘
13、菌素组更容易 。 死亡率无差别。,多粘菌素,产VIM或KPC肠杆菌感染 是有效性的。,替加环素,药代动力学特点： 峰值血药浓度出现在标准的静脉替加环素的给药方案通常在0.6到0.9毫克/升的范围。而EUCAST提出的易感性断点是1毫克/升。 22%从尿中排出，这样的指标不推荐用于泌尿系感染 。 分布代谢 最好的药效学参数 药时曲线下面积（AUC） 正相关。可以有足够的时间低于MIC，替加环素治疗的会有较好效果,替加环素,在肺炎克雷伯菌引起的原发的菌血症 用替加环素治疗 疗效是不确定的。 但在许多产碳青霉烯水解酶的大肠杆菌，奇异变形杆菌和肺炎克雷伯菌引起的泌尿系感染、呼吸机相关性肺炎，中枢神经系
14、统感染，用替加环素治疗 根据药代动力学研究 不如其他药物。相对用对照组药物治疗总死亡率增加。,替加环素,替加环素已被证明是潜在有用的，当一个不得已的选择治疗产碳青霉烯水解-内酰胺酶肠杆菌科细菌。 治疗肠杆菌血液感染的潜在效益。可用于心内膜炎或中性粒细胞减少等。,氨基糖苷类,体外研究：用于治疗产碳青霉烯水解酶的肠杆菌 效果不好。原因是这些菌株携带氨基糖苷类纯化酶。在希腊和其他地方，产KPC的肺炎克雷伯 大部分生产NDM的肺炎克雷伯传递16S RNA的甲基酶导致对大多数氨基糖苷类耐药。阿米卡星被用于治疗碳青霉烯耐药的肠杆菌。目前没有数据支持作为单一使用氨基糖甙类抗生素 治疗产碳青霉烯肺炎克雷伯菌对
15、感染。单一治疗绿脓杆菌 也是非常高的失败率。 有两例研究 说明 大剂量的阿米卡星 治疗 血滤病人 绿脓感染 是有效的。,磷霉素,希腊的机构和一个美国研究从三个研究的最新数据表明 ，54-93的生产碳青霉烯或MBL的肺炎克雷伯菌菌株对磷霉素敏感，MIC断点（32毫克/升）。 体外研究 耐粘菌素或替加环的肺炎克雷伯菌 对磷霉素 是敏感的。 磷霉素在 尿中 浓度高的药代动力学特点，可用于治疗尿路感染。,磷霉素,磷霉素肠杆菌科细菌感染的治疗作为一种不得已的选择主要考虑的是在治疗过程中出现潜在耐药性。 在磷霉素治疗肠杆菌细菌感染出现耐药，最常见的是位于染色体的基因突变，影响生物药物运输系统进入细胞，在体
16、外观察磷霉素耐药的突变率是在与对比组相比，高。,磷霉素与其药物联合治疗产碳青霉烯肠杆菌科感染，可减少其他药物的耐药性的产生。 一项前瞻性病例系列研究表明：不同类型的碳青霉烯类耐药的肺炎克雷伯菌感染的抗菌治疗方案结合磷霉素，取得良好的临床疗效，同样在产kpc或NDM的肺炎克雷伯菌引起的尿路感染的临床文献报道的成功。,联合治疗,结合两个积极抗菌素的战略也可能会进一步阻止耐药性的发展，应在体外数据支持下，否则 只会导致不必要的毒性。 生产VIM肺炎克雷伯菌菌血症 碳青霉烯类加粘菌素或氨基糖苷类 生存率 无显著差异。 体外的协同数据支持使用一个多粘菌素，替加环素的结合,联合治疗,产KPC肺炎克雷伯的菌血症 心内膜炎 用多粘菌素加庆大霉素治疗有效。 粘菌素可协同碳青霉烯类组合 对产KPC - 或者vim 肺炎克雷伯菌 。 多粘菌素 多尼培南或美罗培南结合治疗 产OXA 48 相关性肺炎 。 产kpc肺炎克雷伯菌菌株 体外研究 用多粘菌素，利福平治疗， 他们之间的一个潜在的协同效应。但为应用于临床。,
