制药用户天平管理五大误区

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1、 制药用户天平管理的五大误区 孙小明 2016年9月 正确的GMP理念 是否是由应对GMP检查推动的GMP管理是制 药相关用户的最核心问题 新的飞检制度无论是频率还是内容都是以往不可比的 1. 1.分层用户管理对天平来说是必须的吗分层用户管理对天平来说是必须的吗 2.药厂中QC对天平的要求最高吗 3.最小称量量由重复性决定吗 4. 天平验证就是按照JJG的规程实现吗 5.正确的URS的制定方法是什么 12,6 Kg12,6 Kg divided divided by 3!by 3! 从没有来自欧美检查对天平提出分层级用户管理要求 在设备管理的分级中，电子天平不属于数据管理计算机化 的分类 天平

2、分层级用户管理不必须，但很必要是源于用户管理一 致性的要求 数据分类 A类：简单的、不可配置的“仪器仪表、在线传感器、测试工具”直接测量或显示数据，人工 读取记录到纸质介质上，形成纸质的记录，可以直接作为原始记录存档 B类： 简单的、不可配置的“仪器仪表、在线传感器、测试工具”直接测量或显示数据，连 接打印机将数据打印在纸质介质上，形成纸质的记录，可以直接作为原始记录存档 C类：一般的、可配置系统的“仪器仪表、测试工具、计算机系统”通过“仪器参数的设置、 软件程序的计算”生成可显示的数据，并直接打印在纸质介质上，形成纸质的记录，可以作 为原始记录存档 - - D类：复杂的、可配置系统的“仪器仪

3、表、测试工具、计算机系统”通过“复杂的参数设置、 程序计算、数据处理”后得到的具有一系列“动态数据或隐含信息”的数据，直接打印出来 的图谱或曲线，失去了被再处理的能力，也不能对其动态数据或隐含的信息进行审核或检 MHRA GMP Data Integrity Definitions and Guidance for Industry March 2015MHRA GMP Data Integrity Definitions and Guidance for Industry March 2015 MHRA GMP MHRA GMP 数据完整性定义和行业指导原则 食药总局药审中心翻译版 电子天平

4、合规性检查 现行检查的特点： 天平是否接打印机（欧美检查需要称重数据中时间参数修改受控） 老天平、低端天平需要通过密码打印机满足时间修改受控 最小称量量是否满足要求 USP41章、1251章及相应变化，不能及时被出口药厂掌握。 国内药典“精密称定”的准确性要求被错误理解为灵敏度。 源于计量检定的报告最小称量量=100e的结果误导制药用户。 从没有来自欧美检查对天平提出分层级用户管理要求 在设备管理的分级中，电子天平不属于数据管理计算机化的分类 天平分层级用户管理不必须，但很必要是源于用户管理一致性的要求 有时检查人员会对重要的溯源信息进行检查 检查相关的校准或日常检测记录，但对校准记录中缺乏校

5、准修正值视而不见 1.分层用户管理对天平来说是必须的吗 2. 2.药厂中药厂中QCQC对天平的要求最高吗对天平的要求最高吗 3.最小称量量由重复性决定吗 4. 天平验证就是按照JJG的规程实现吗 5.正确的URS的制定方法是什么 12,6 Kg12,6 Kg divided divided by 3!by 3! 问题 研发实验室会不会被GMP检查 研发实验室电子天平需不需要做日常检测 目标不同决定差异 研发实验室对检测设备的要求是越准越好 QC及生产环节对检测设备的要求是超不超差 无论有何不同 测量误差测量误差的大小都是关乎测量工作的核心 允差的确定方法 除非另有说明，称量的允差是取样量最后一

6、位小数后的半位 中国药典(2010版)对电子天平称量的规定 四十一、本版药典规定取样量的准确度和试验的精密度 试验中供试品与试药等“称重”或“量取”的量，均以 阿拉伯数码表示，其精确度可根据数值的有效数位来确定, 如称取“0.1g”系指称取量可为0.060.14g；称取“2g”，系 指称取量可为1.52.5g；称取“2.0g”系指称取量可为1.95 2.05g；称取“2.00g”，系指称取量可为1.9952.005g。 测量误差的评估 测量结果的误差评估比较复杂，要考虑所有环节的影响 单一测量的误差相对简单 比如称重误差可以由准确度和精密度来评估。 测量不确定度（精密度） 左图中“”代表标准偏

7、差 百分数分别代表1-3倍置信区间所对 应的测量质量 我们可以取不同的置信区间来定义 测量的不确定度，但测量结果的质 量（也就是可信度）是不一样的 测量测量不确定度一般为不确定度一般为二倍标准偏差二倍标准偏差 以测量不确定度（离散性误差）来表示测量误差的前提是，必须对以测量不确定度（离散性误差）来表示测量误差的前提是，必须对 测量的系统误差加以补偿和修正测量的系统误差加以补偿和修正。对精密称定还要控制相对值对精密称定还要控制相对值 严格意义上说： 误差包含：统计中心值的偏 差（系统误差）及统计结果 发散性（随机误差）带来的 偏差 离散的误差曲线 移动的误差曲线 Requirements for

8、 Measuring and Test Equipment acc. DIN ISO 10 012 DIN ISO 10 012对测量和检测设备的要求 必须确定计量指标要求，如精确度、稳定性、称量范围 和分辨率 精确度：本来，测量仪器的精确度应该等于仪器允许误 差的1/10.但由于经济原因，精确度等于允许误差的1/3也 可以接受 不对天平做日常检测-研发用户天平几乎都不做 不使用正确的限差对天平做检测-简单套用JJG标准 不对天平做验证 不对天平做正确的验证-几乎所有用户都不做PQ确认 每年一次的计量检测说明不了电子天平满足用户的要求 以下现状说明我们的称重工作是不受控的 案例分析 某实验室做

9、成分分析，用0.01mg分度值天平称取20mg数份。 通过完整的实验流程。最后发现几份平行分析最后的含量值 最大相差4%之多。 全面调查找不到偏差原因。0.01mg天平误差在大对于20mg的 样品量也是千分之几。 案例分析 使用称量纸做粉末状样品的减量法称量，回称时显示负值。 明明称量纸上有残留，怎么会出负数？ 案例分析 恒重实验中0.1mg与0.01mg之争。 70%的用户使用0.1mg的天平进行恒重实验。 案例分析 用户的电子天平突然开始间歇式超差 校准校准 校准是通过校准砝码对天平误差进行检查，并对误差加以修 正的工作 校准是解决系统误差的手段 是控制系统误差干扰因素的工具 他要求用于参

10、比、修正的基准必须是可靠的 校准的问题校准的问题 分不清校准和日常检查、期间核查的关系 校准砝码的误差 忽视校准忽视校准的修正值的意义的修正值的意义 校准打印条的启示 打印条上的信息十分重要 重要的溯源信息 如果你接有打印机？ 如果你没有打印机？ 必须加以强调的是 1）所有天平用户必须自有用于电子天平风险监测的溯源砝 码 2）所有天平用户必须建立正确的电子天平检测的规范 3）电子天平的检测必须考虑实际称量条件的影响 1.分层用户管理对天平来说是必须的吗 2.药厂中QC对天平的要求最高吗 3. 3.最小称量量由重复性决定吗最小称量量由重复性决定吗 4. 天平验证就是按照JJG的规程实现吗 5.正

11、确的URS的制定方法是什么 12,6 Kg12,6 Kg divided divided by 3!by 3! 综合测量不确定度综合测量不确定度与对应样品量的比值 0,00010,0010,010,11100,010,11101001000Reihe2Reihe1Reihe3Reihe6Uncertainty %gBeispiel, ExampleProze? ProcessUnsicherheit,taken from DKD Certificate 中国药典(2010版)对电子天平称量的规定 “精密称定”系指称取重量应准确至所取重量的千分之一； “称定”系指称取重量应准确至所取重量的百分之

12、一” 必须要强调的是与样品量对比的是称量的误差必须要强调的是与样品量对比的是称量的误差 最小称量量的误区 中国药典对精密称定的局限性 很多用户认为百万分之一天平对安装环境要求苛刻 很多用户错误的以分辨率替代误差对最小称量量作出判断 以简单的OQ评估结果计算最小称量量 以重复性指标计算最小称量量-甚至以厂家的样本为依据 个别用户试图通过容器改变取样量，达到相对误差目标 最新美国药典最新美国药典 USP 37USP 37 试验及化验设备试验及化验设备 第第4141节节 : : 天平天平: : 重复性重复性 重复性采用对一个重量测试不少于10次来评估。 如果各次所称得的重量值的标准偏差的2倍，除以

13、所用砝码的名义重量值，不超过0.10%，则认为重 复性满足要求。如果所得的标准偏差小于0.41d， 这里d值是分度值，则采用0.41d替代该标准偏差 。这种情况下，如果0.41d的2倍，除以所用砝码 的名义重复值，不超过0.10%，则认为重复性满足 要求。 Mmin=2000*S 0010.0MUU是不确定度；M是样品重量 准确度和精密度必须同时考虑 测量的结果与真值之间的差异代表测量的准确度 多次测量结果之间的差异代表测量结果的精密性 重要的是由于存在系统误差，非常精密的结果可能与真值之间相差甚远 例如一台天平的校准砝码存在 偏差，即使重复性再好，也不 可能得到真值。 所以准确值仅仅考虑重复

14、性是 不够的 最新美国药典最新美国药典 USP 37USP 37 试验及化验设备试验及化验设备 第第4141节节 : : 天平天平: : 准确度准确度 如果用一个适当的砝码测量，其权重值在测 定值的0.10%以内，则认为天平的准确度满足要 求。 适当的砝码是指，如果砝码重量在天平的最 大量程的5%-100%之间，该测试砝码是合适的 。测定砝码的最大允许偏差，或其校正不确定 性，应不超过所使用的准确度测试的检测限的 1/3。 0010.0MUU是不确定度；M是样品重量 USP1251对天平主参数的要求 灵敏度灵敏度 称量值变动值除以载重变动值，一般在称量值变动值除以载重变动值，一般在 零点和天平

15、最大载荷间测量零点和天平最大载荷间测量 测试载重接近天平最大载荷测试载重接近天平最大载荷 如果适用如果适用 ， 则则 0 0. .0505% %偏差偏差 线性线性 天平在载重和指示的重量之间保持线性 关系的能力。非线性一般表达为在测试 间隔内的任何线性偏差的最大级别 天平范围内从3-6点 如果适用， 则0.05%偏差 偏心率偏心率 由于偏心载重引起的测量值的偏差，换 句话说，载重盘中心荷载不均匀。偏心 率一般表达为对一个给定的载重，非中 心放置时读数与中心放置时的读数的偏 差最大级别。 测量四角称量值（四边形称量盘） 或其它形状称量盘类似的位置。测 试用载重一般为天平最大载重量的 30%，或更高（参见供应商手册中 建议的可用最高限值） 如果适用， 则0.05%偏差 重复性重复性 在相同条件下，一个称重设备对同一物 体的重复称重显示同一测量值的能力， 例如，采用同样的称量很多种，同样操 作者，同一测量系统，同一操作条件， 同一位置在较短时间内。重复性一般表 达为重复称量的标准偏差。 10次重复称量（采用天平名义载重 能力的百分之几的测试砝码） 如果适用， 则按照要 求。 USP1251 表1提供了一个适用USP41章应用的天平最重要属性的清单， 在性能确认中应该进行评估。根据应用的风险不同，要求的 称重允差不同，有时该类测试可以