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1、第三十七章 胰岛素及口服降血糖药,Insulin and Oral Hypoglycemic Drugs,一、概述,糖尿病 1型 (胰岛素依赖型糖尿病)(IDDM) 2型 (非胰岛素依赖型糖尿病)(NIDDM ),二、抗糖尿病药物的分类,胰岛素Insulin 口服降血糖药Oral Hypoglycemic Drugs,第一节 胰岛素 Insulin,1926年首次从动物胰脏中提取到胰岛素结晶 1955年阐明胰岛素序列的一级结构 1965年9月17日 中国首次人工合成了结晶牛胰岛素 中国成为第一个合成蛋白质的国家,一、胰岛素历史,胰岛 细胞分泌的一种酸性protein 药用胰岛素一般多由猪、牛胰
2、腺提取 目前也通过重组DNA技术利用大肠杆菌合成 胰岛素,二、胰岛素来源,三、胰岛素体内过程,口服无效，皮下注射吸收快代谢快，t1/2为9-10 min，维持数小时胰岛素 多肽、氨基酸 （主要在肝、肾灭活）,蛋白水解酶,四、胰岛素制剂,所有中、长效制剂均为混悬剂，不可静脉注射。,五、胰岛素药理作用,糖代谢 脂肪代谢 蛋白质代谢 钾离子转运,降低血糖 来源减少1、促进糖元合成2、抑制其分解和异生 利用增加1、促进细胞膜对葡萄糖的转运，增加外周组织对糖的摄取。2、诱导葡萄糖激酶、丙酮酸脱氢酶等，加速葡萄糖的酵解和氧化。,促进合成 抑制分解,激活Na+-K+-ATP酶 促进K+内流 增高细胞内K+浓
3、度,细胞膜,-S-S-,-S-S-,-S-S-,-S-S-,胰岛素,胰岛素受体的基本结构及胰岛素的作用机制,TPK,TPK,生物效应,六、胰岛素临床应用,1.糖尿病 1型糖尿病 2型糖尿病(经饮食和口服降血糖药治疗未获良好 控制) 糖尿病酮症酸中毒、高渗性高血糖昏 迷、乳酸性酸中毒伴高血糖时,六、胰岛素临床应用,1.糖尿病 合并重症感染、消耗性疾病、高热、妊娠、创伤及手术的各型糖尿病 全胰腺切除引起的继发性糖尿病,六、胰岛素临床应用,2.细胞内缺钾与葡萄糖、氯化钾联合组成GIK，纠正细胞内缺钾，防治心肌梗死时的心律失常,七、胰岛素不良反应,1. 低血糖 最为常见治疗：轻者 可口服糖水重者 应立
4、即静脉注射50%葡萄糖 注射液20 40 mL“无警觉性低血糖昏迷”。,七、胰岛素不良反应,2.过敏反应 多为使用牛胰岛素所致症状：轻微而短暂，偶见过敏性休克。治疗：H1受体阻断药和糖皮质激素治疗。,七、胰岛素不良反应,3.胰岛素抵抗（耐受） 急性抵抗：并发感染,创伤,手术, 或其它应激状 态时产生 （1）体内生成了胰岛素抗体； （2）PH下降，胰岛素与受体结合下降； （3）酮体和游离脂肪酸的增加，妨碍葡萄糖 的摄取和利用,七、胰岛素不良反应,3.胰岛素抵抗 慢性抵抗： （1）体内生成了胰岛素抗体； （2）胰岛素受体数目和亲和力减少； （3）葡萄糖转运障碍,七、胰岛素不良反应,4.脂肪萎缩 胰
5、岛素注射部位皮下脂肪萎缩改用高纯度胰岛素可减少该反应,第二节 口服降血糖药 Oral Hypoglycemic Drugs,分类,二、磺酰脲类,三、双胍类,四、葡萄糖苷酶抑制药,一、胰岛素增敏药,五、其他类,罗格列酮、环格列酮 吡格列酮、恩格列酮,甲苯磺丁脲、氯磺丙脲、格列本脲、格列吡嗪、格列齐特,甲福明、苯乙福明,阿卡波糖 伏格列波糖、米格列醇,瑞格列奈,罗格列酮 (rosiglitazone) 吡格列酮 (pioglitazone) 曲格列酮 （troglitazone） 环格列酮 （ciglitazone） 恩格列酮 （englitazone）,一、Insulin增敏药,1、改善胰岛素抵
6、抗、降低高血糖降低患者的空腹血糖、餐后血糖降低血浆胰岛素和游离脂肪酸降低糖化血红蛋白增加肌肉及脂肪组织对胰岛素的敏感性。,一、Insulin增敏药药理作用,激活过氧化物酶增殖体受体（PPAR） 1、 PPAR核蛋白杂化二聚体脂肪细胞分化小脂肪细胞 2、增强胰岛素信号传递 3、降低脂肪细胞瘦素肿瘤坏死 因子的表达 4、改善胰岛细胞功能 5、增加外周组织对葡萄糖的摄取,2、 改善脂肪代谢紊乱 降低甘油三酯增加总胆固醇增加HDL-C 3、 防治血管并发症,一、Insulin增敏药药理作用,激活外周组织游离脂肪酸代谢的调控基因,抗动脉粥样硬化 抑制血小板聚集抑制内皮细胞增殖 保护肾脏,本类药主要用于其
7、他降血糖药疗效不佳的II型糖尿病，尤其是有胰岛素抵抗者 可单独应用，也可与磺酰脲类、双瓜类或胰岛素联合应用,一、Insulin增敏药临床应用,低血糖发生率低 常见嗜睡、肌肉和骨骼痛、头痛、 胃肠道刺激症状 肝毒性 曲格列酮,一、Insulin增敏药不良反应,二、磺酰脲类药理作用,1.降血糖作用对正常人及胰岛功能尚存的糖尿病患者 均有降血糖作用作用机制 促进insulin释放 增强insulin作用,胰岛 B细胞膜,胞吐释放INS,电压依赖 性钙通道,磺酰脲 类药物,受体,磺酰脲类 作用机制,二、磺酰脲类药理作用,2.抗利尿作用 氯磺丙脲、格列本脲促进抗利尿激素分泌并增强其作用 3.影响凝血功能
8、 格列齐特和格列波脲抑制血小板黏附、刺激纤溶酶原合成、恢复纤 溶酶活性,1.糖尿病 用于胰岛功能尚存，单用饮食控制无效 的2型糖尿病2.尿崩症 氯磺丙脲,二、磺酰脲类临床应用,二、磺酰脲类 体内过程,口服吸收血浆蛋白结合率较高多数药物经肝代谢成无活性代谢产物氯磺丙脲大部分以原形经肾排出，易在体内 蓄积而致低血糖本类除氯磺丙脲t1/2较长外，多数消除较快,二、磺酰脲类不良反应,1、胃肠道反应 胃肠不适、恶心、腹痛、腹泻等。偶见。 2、肝损伤和胆汁淤积性黄疸 3、血液系统 白细胞和血小板减少 4、低血糖 氯磺丙脲和格列本脲 5、其他 少数患者可出现过敏反应：皮疹或红斑等中枢神经系统反应：嗜睡、眩晕
9、、共济失调等,三、双胍类,该类药物包括甲福明 （二甲双胍 metformin ）苯乙福明（苯乙双胍 phenformin ）,三、双胍类药理作用,双胍类能明显降低糖尿病人血糖水平 对正常人血糖无影响 当糖尿病患者经治疗血糖接近正常时，双胍类降血糖作用减弱 较少引起严重低血糖,三、双胍类-作用机制,促进组织对葡萄糖的摄取 减少葡萄糖在肠道吸收 增加肌肉组织中糖的无氧酵解 减少肝内糖异生 促进胰岛素与其受体的结合，增加其的作用 抑制胰高血糖素的释放,三、双胍类临床应用,主要用于轻II型糖尿病患者 单用饮食控制无效 尤其是肥胖病患者,三、双胍类不良反应,常见恶心、呕吐、腹泻，口中有金属味等 抑制维生
10、素B12吸收，产生巨幼红细胞性贫血 诱发乳酸性酸中毒 苯乙福明的发生率高（双胍类药物促进无氧酵解，产生乳酸）,四、葡萄糖苷酶抑制剂,阿卡波糖（acarbose 拜糖平） 伏格列波糖（voglibose）,四、葡萄糖苷酶抑制剂,药理作用 不增加胰岛素分泌 其降血糖机制主要是通过抑制小肠中各种-葡萄糖苷酶，阻止1，4-糖苷键水解,四、葡萄糖苷酶抑制剂,临床应用 由于降血糖作用较弱 主要用于轻度2 型糖尿病患者 尤其适用于老年患者,四、葡萄糖苷酶抑制剂,不良反应主要为胃肠道反应,五、口服降血糖药其它类,瑞格列奈repaglinide,第一个餐时血糖调节药 作用机制同磺酰脲类 最大优点模仿胰岛素生理性分泌 口服15起效，1h达高峰，肝代谢，t1/2为1 h 降血糖作用为格列本脲的3 5倍 用于II型糖尿病患者,瑞格列奈,1.简述胰岛素的适应证及其不良反应？2.简述降血糖药的分类，每类请举出一个代表药？,复习思考题,胰岛素结构,由2条多肽链(A、B)通过2个二硫键以共价相联。 人胰岛素分子质量为5808Da B 链第30位： 猪胰岛素丙氨酸 人胰岛素苏氨酸,
