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1、结 缔 组 织 病 Connective Tissue Disease,陈菊萍 扬州大学医学院皮肤性病学教研室,结缔织织病（connective tissue diseases）包括一组累及多系统、多器官疏松结缔组织的疾病，属于自身免疫性疾病范畴。本组疾病有许多共同特征，如患者血清中可检测出多种自身抗体，组织病理改变主要为淋巴细胞浸润、结缔组织粘液样水肿、纤维蛋白样变性和血管炎，用糖皮质激素等免疫抑制剂治疗有效。本组疾病包括红斑狼疮、皮肌炎、硬皮病、干燥综合征等。,红斑狼疮,分型:盘状红斑狼疮深在性红斑狼疮亚急性皮肤型红斑狼疮系统性红斑狼疮新生儿红斑狼疮药物性红斑狼疮,病因：尚未完全明了，目前
2、认为与下列因素有关,遗 传：多基因遗传，近年来已发现几十个位点与SLE易感性有关，如1q31、4p16-p15.2、6p21-p11、16q13、12q24等。此外，红斑狼疮HLA多态性存在明显相关性。 性激素：雌激素 环境因素：紫外线 感染：病毒 结核 链球菌 其它： 精神创伤，药物，寒冷，外伤,发病机制,遗传基因+ Ts cellTh cell B cell 多种环境因素 多种自身抗体 高球蛋白血症 补体消耗、NK细胞 细胞免疫功能 型变态反应 型变态反应 型变态反应 肾小球肾炎 溶血性贫血 T-cell释放淋巴因子 血管炎 粒性白细胞减少 组织细胞变性坏死 皮炎 血小板减少 新抗原产生,
3、一、盘状红斑狼疮（discoid lupus erythematosus， DLE ）,盘状红斑狼疮主要累及皮肤和黏膜，一般无系统受累。本病发病率为0.40.5，多累及2040岁，男、女患病率之比约为1:3。其发生主要与紫外线照射有关，病程慢性，预后较好。,盘状红斑狼疮临床表现,好发部位：头皮 面部暴光突出部位 （鼻背，两颊，耳廓，颈外侧，头皮，唇） 皮损特点：红斑或斑块，附粘着性鳞屑毛囊角栓，中央萎缩毛细血管扩张 色素脱失 脱发 症状：灼热、 痒，少数有关节痛、低热,DLE,下唇 鼻背 颊部红斑，附粘着性鳞屑中央萎缩，毛细血管扩张,头皮 永久性脱发,盘状红斑狼疮（DLE）,病程：慢性反复发作
4、 ，25-40%可自然缓解，5% 可转为SLE 实验室检查：少数患者ANA可阳性，但滴度较低。少数 播散型DLE患者可有白细胞减少、血沉加快、球蛋白增高等表现。 分型：局限型DLE：头面部 播散型DLE：累及四肢、躯干,DLE病理改变：,角化过度， 角栓形成，表皮萎缩 基底层液化变性 附件周围淋巴细胞浸润，胶原纤维间可有粘蛋白沉积,直接免疫荧光检查，即狼疮带试验（lupus band test，LBT）可见皮损表皮真皮交界处IgG、IgM和C3沉积，呈颗粒状荧光带，阳性率约为7090。正常皮肤LBT阴性。,诊断和鉴别诊断,本病根据典型临床表现结合组织病理特征易于诊断，但须作相应检查以排除系统受
5、累。 本病须与扁平苔藓、脂溢性皮炎、多形性日光疹等进行鉴别,治疗,患者应避免日晒，外出时应遮光。 1外用药物治疗 可外用糖皮质激素，顽固皮损可用糖皮质激素皮损内注射。 2内用药物治疗 用于皮损较广泛或伴有全身症状者。可选用如下药物： （1）抗疟药：有防光及抗炎、免疫抑制作用，对多数患者有效。常用氯喹250500mgd，分12次口服，或羟氯喹200mgd，分2次口服，一般连用34周； （2）沙利度胺5075mgd，分23次口服； （3）糖皮质激素：用于病情严重或单用抗疟药疗效不理想的患者，一般用小剂量泼尼松1530mgd治疗，病情好转后缓慢减量。,二 亚急性皮肤型红斑狼疮（subacute cu
6、taneous lupus erythemato SCLE）,亚急性皮肤型红斑狼疮（约占LE的1015，较少累及肾脏和中枢神经系统等，预后相对较好，是严重程度介于DLE和SLE之间的LE亚型。,临床表现,临床表现:介于DLE和SLE之间 丘疹鳞屑型 环形红斑型,丘疹鳞屑型（又称银屑病样皮损）,丘疹、红斑上覆鳞屑，愈后无皮肤萎缩和瘢痕，可遗留毛细血管扩张及色素变化。,环形红斑型,环形或多环形红斑、边缘水肿高起 中央消退留下色素沉着,多数患者对日光过敏，常伴关节痛、低热和肌痛等症状，有时可伴浆膜炎，但严重的肾脏和中枢神经系统受累较少。约50SCLE患者符合美国风湿学会SLE的诊断标准。环形红斑型S
7、CLE病情一般较稳定，不易转化为SLE；而部分丘疹鳞屑型患者则易发展为SLE。,实验室检查,可有白细胞减少、血小板减少、血沉加快、免疫球蛋白增高等。约80患者ANA阳性，6070患者抗RoSSA抗体和抗LaSSB抗体阳性，后两种抗体被认为是SCLE的标记抗体，其中环形红斑型抗LaSSB抗体阳性率更高。,组织病理和免疫病理,皮肤组织病理表现类似DLE，但无角化过度和毛囊角栓，表皮萎缩也不明显，无基底膜增厚；真皮血管和附属器周围淋巴细胞浸润较少，主要见于真皮中上部。 皮损区LBT阳性（以IgM为主，和/或C3沉积，呈颗粒状荧光带），1025患者正常皮肤LBT阳性。,诊断和鉴别诊断,本病诊断根据典型
8、临床表现结合免疫学检查。 丘疹鳞屑型SCLE需与银屑病进行鉴别，环形红斑型则需与环形红斑和Sweet综合征等进行鉴别。,治疗,疾病活动期应注意休息，缓解期可从事适度工作，但勿过度劳累，尽量避免日晒。 1内用药物治疗 为主要治疗方法： （1）糖皮质激素：一般用中小剂量泼尼松（2040mgd），病情控制后缓慢减至维持量（510mgd），一般至少服用2年以上，并随病情调整用量。 （2）沙利度胺：成人初始剂量100150mgd，一般23周后起效，维持量为2550mgd，可连续服用数月。 （3）氯喹：用于光敏性皮损及部分环形红斑样皮损，用法参见DLE节。 （4）其他：如氨苯砜（100mgd，连用36个月
9、）、雷公藤多甙等，免疫抑制剂用于严重患者或激素治疗无效者。 2外用药物治疗 可酌情外用糖皮质激素霜剂。,三 系统性红斑狼疮 （systemic lupus erythematosus，SLE） 是LE中最严重的类型，可累及全身多个器官，多见于育龄期妇女，男女之比约1:9。本病临床表现较复杂，各器官、系统的损害可同时或先后发生。,临床表现,（一 ） 皮肤黏膜损害：面部蝶形红斑 DLE样皮损 皮肤血管炎 脱发 其他,SLE皮肤损害 约70-80%患者,典型皮疹:蝶形红斑 水肿性/渗出性红斑 鼻两颧颊对称呈蝶型分布,SLE其它皮疹：手 足,指/趾端鳞屑性或萎缩性红斑 指尖细、瘀点、萎缩、坏死,粘膜：
10、充血、出血、糜烂、溃疡 狼疮发 （Lupus hair）局限性或弥漫性脱发额顶部毛发长短不一，参差不齐 光敏感：皮损日晒后诱发/加重,SLE其它皮疹：,（二） SLE系统损害,发 热 可出现各种热型 骨和关节 关节受累最常见，90以上患 者出现不同程度的关 节痛，可伴关节红肿，但关节畸型不多见。 肌肉 肌痛、肌无力,（二） SLE系统损害, 心血管系统： 心包炎（发生率为70），心包积液 心肌炎（ECG：低电压，ST段 T波平坦或倒置） 疣状心内膜炎：少见 动脉炎 静脉炎 周围血管病变：血栓性闭塞性静脉炎,（二） SLE系统损害,肾损害：正常或微小病变型 系膜增殖型 局灶节段增殖型弥漫增殖型
11、弥漫性膜性肾小球肾炎型进行性肾小球病硬化型,（二） SLE系统损害,中枢神经系统（常在急性期或终末期出现） 脑膜炎、脑炎、偏瘫、失语及癫痫样抽搐等，其中 癫痫样抽搐是狼疮性脑病的典型表现 呼吸系统：胸膜炎 间质性肺炎 胸腔积液 消化系统：食欲不振 慢性腹泻 便秘 肝脾大,（二） SLE系统损害,血液系统损害： 白细胞减少最常见，其次为血小板减少，也可发生溶血性贫血。 其他： SLE还可累及眼部，出现眼底中心血管周围丝棉样白斑、视乳头水肿等变化；患者还可出现淋巴结肿大、口干、眼干等症状。 SLE患者的主要死亡原因：肾衰竭、狼疮性脑病、继发感染等。,实验室检查, 血液学：血常规（白细胞/淋巴细胞血
12、红蛋白、血小板） 血沉肝功、肾功 尿液 ： 尿常规（蛋白、管型、血尿）24小时尿蛋白定量2微球蛋白测定 胸片、心电图、腹部超,免疫学检查：确诊SLE,狼疮细胞 （LE cell） （阳性率）抗核抗体（ANA）抗Sm抗dsDNA抗体 RNP抗体抗Ro/SSA抗La/SSB抗体,SLE其它免疫学检查,免疫球蛋白IgG、IgM、IgA、IgE测定病情活跃时明显升高 补体C3、C4：病情活跃时明显降低 循环免疫复合物（CIC）、 阳性 CD4 CD8,组织病理和免疫病理,SLE的组织病理改变与DLE基本相同，但基底细胞液化和真皮浅层水肿较明显，可有粘蛋白沉积，有时小血管壁可有纤维蛋白沉积，血管和附属器
13、周围的炎症细胞浸润不如DLE致密。 皮损区LBT显示表皮真皮交界处有IgG、IgM、IgA和C3沉积，形成颗粒状荧光带，阳性率约7090，外观正常皮肤LBT阳性率约为6070。,诊断和鉴别诊断,SLE的诊断主要依据1997年修订的美国风湿学会SLE的分类标准（下表）。 本病需与皮肌炎、硬皮病、血液病等进行鉴别，有时SLE也可与其他结缔组织病并存，形成重叠综合征。,蝶形红斑 盘状红斑 光敏感 口腔溃疡 关节炎 浆膜炎（胸膜炎或心包炎） 肾病表现：尿蛋白0.5gd（或尿蛋白）或有细胞管型 神经病变：癫痫发作或精神症状（除外由药物、代谢病引起） 血液病变：溶血性贫血、白细胞4000l、淋巴细胞150
14、0l或血小板100，000l 免疫学异常：抗dsDNA抗体（），或抗Sm抗体（），或抗心磷脂抗体（）（包括抗心磷脂抗体、或狼疮抗凝物，或持续至少6个月的梅毒血清假阳性反应，三者中具备1项） ANA阳性：除外药物性狼疮所致,SLE 诊断标准1982(11条中4条可确诊）,SLE 治 疗,应向患者解释病情，使其对疾病有正确认识，应积极配合医师，坚持正规治疗。避免暴晒和劳累，女性患者应避免妊娠。（1）糖皮质激素：是治疗SLE的主要药物。普通患者可用泼尼松0.51mg（kgd），狼疮性肾炎和狼疮性脑病患者需加大剂量，常用泼尼松100200mgd，或甲基泼尼松龙冲击疗法（0.51.0gd静滴，连续3天）
15、，病情控制后缓慢减量以免病情反跳，一般需维持数年甚至更长时间。,（2）免疫抑制剂：用于重症或不宜用大剂量糖皮质激素者，特别是狼疮性肾炎患者。常用环磷酰胺、硫唑嘌呤、环孢素、他克莫司、霉酚酸酯等，雷公藤多甙也有一定疗效。 （3）其他：静滴免疫球蛋白可用于重症SLE，氯喹和羟氯喹可用于治疗光敏感，非甾体类抗炎药可用于关节炎的治疗，血浆置换、血液透析和造血干细胞移植等也可试用。,四 其他特殊类型红斑狼疮,（一）深在性红斑狼疮（lupus erythematosus profunda，LEP） 又称为红斑狼疮性脂膜炎（LE panniculitis）。好发于面部，也可发生于上臂、臀部和股部。皮损为皮下结节和斑块，表面皮肤正常或呈暗红色，消退后形成局部皮肤凹陷。少数患者可伴有低热、关节痛和乏力等全身症状。治疗首选氯喹，疗效不理想时可配合小剂量糖皮质激素。,（二）新生儿红斑狼疮（neonatal lupus erythematosus，NLE） 是由于母亲体内的自身抗体（主要为RoSSA抗体和LaSSB抗体）通过胎盘进入胎儿，在胎儿体内引起自身免疫反应所致。临床主要表现为皮肤环形红斑和先天性心脏传导阻滞，有自限性，一般在生后46个月内自行消退，心脏病变常持续存在。皮损可不治疗或服用小剂量糖皮质激素，心脏传导阻滞给予对症治疗。,
