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1、治疗慢性充血性心力衰竭的药物,授课教师 金满文 华中科技大学同济医学院药理学系,第 26 章,2009年10月,Drugs used for the treatment of chronic congestive heart failure,本章要求,1.基于CHF的病理生理过程，了解哪些环节是或可能是药物的治疗靶点。 2.掌握治疗CHF的药物分类及各类的主要药物。 3.基于心衰的分期(ABCD)，了解AC期的治疗用药。,2/75,充血性心力衰竭是一种病理生理状态，即心脏的泵血不能满足机体代谢的需求，或者需要增加灌注压予以代偿。 Congestive heart failure is the
2、pathophysiologic state in which the heart is unable to pump blood at a rate commensurate with the requirements of metabolizing tissues, or can do so only from an elevated filling pressure。,慢性或充血性心力衰竭,(chronic or congestive heart failure, CHF),(左衰右衰全衰、高衰低衰、急衰慢衰、收衰舒衰、轻中重衰),3/75,CHF的流行病学(美国),4/75,第一节 概
3、述,一、CHF时心脏的功能和结构变化 二、CHF时神经内分泌变化 三、 CHF药物治疗的演变 四、 CHF药物治疗目标 五、治疗CHF药物分类,5/75,结构变化 1.心肌细胞的变化 数量，能量生成障碍。,2.细胞外基质(ECM)变化 ECM增多、堆积、胶原量增多，心肌组织纤维化。,3.心肌肥厚与心脏重构 在各种因素的作用下，出现心肌肥厚、重构(心室形态结构和心肌电生理)。,7/75,二、CHF时神经内分泌变化,交感神经系统 RAAS系统 内皮素系统 精氨酸加压素 肿瘤坏死因子 氧化应急,心房钠尿肽(A,B,C) 内皮细胞舒张因子 前列环素 肾上腺髓质素 ,CHF发病过程中，下列诸多系统被激活
4、。,8/75,三、CHF时心肌受体及 信号转导的变化,1.严重CHF时，心肌1-受体密度，1/2 2.1受体与GS蛋白脱偶联, GS量，GS/Gi 3.G蛋白偶联受体激酶活性,9/75,四、CHF药物治疗的演变,1785 W. Withering用洋地黄治疗水肿，洋地黄类强心苷就成为治疗CHF的主要药物，可谓是单纯应用强心苷的时代。,20世纪70年代初，合用血管扩张药治疗CHF，70年代后期受体激动药、多巴酚丁胺及PDE III抑制药用于治疗CHF。,10/75,20世纪80年代以来，血管紧张素I转化酶抑制药成功地用于治疗CHF，为近多年来CHF治疗史上的重要进展。,在认识到神经、内分泌系统在
5、CHF的发生、发展中所起的重要作用后，将原视为禁忌的受体阻断药转变为治疗CHF的标准用药。,对心衰及其治疗的认识都在不断的加深，所以各国的治疗指南在不断改进。,11/75,缓解症状(提高运动耐量),五、CHF药物治疗目标,防止心脏进一步受损,防止或逆转心脏重构,降低病死率，延长存活期,改善生活质量,降低住院率,12,靶点多多,改善能量生成和利用,六、治疗CHF药物的分类,1.肾素血管紧张素-醛固酮系统抑制药 ACE 抑制药：卡托普利、依那普利等 Ang II 受体(AT1)拮抗药：氯沙坦等 醛固酮拮抗药：螺内酯, eplerenone,2.利尿药：呋塞米、氢氯噻嗪、螺内酯等,3.受体阻断药：美
6、托洛尔、卡维洛尔等,4.强心苷类药：地高辛等,14,5.血管扩张药：硝普钠、硝酸异山梨酯哌唑嗪、肼屈嗪,6.其他: ？ 非苷类正性肌力药：多巴酚丁胺、米力农、维司力农 钙拮抗药：氨氯地平等？,15/75,RAAS抑制药治疗CHF是近年来最重要的进展之一。,转换酶抑制药 Ang II受体拮抗药 醛固酮受体拮抗药,第二节 RAAS抑制药,缓解心衰症状 提高生活质量 降低住院率 降低病死率,16,fibrosis, apoptosis,MR blocker,Renin inhibitor,17/75,试验名称 病例数 心功能 随 访 降低死亡率,依那普利治疗CHF的临床试验结果,CONSENSUS
7、253 6-12月 30%,V-HeFT- 804 , 2-5年 14%,SOLVD-T 2569 , 4年 18%,SOLVD-P 4228 , 3年 8%,分别于1987、1991、1991、1992年完成。,18,一、ACE抑制药治疗CHF的临床研究,试验名称 病例数 心功能 随 访 死亡率,心肌梗死后左室功能受损者应用ACEI的临床试验结果,CONSENSUS- 6090 所有患者 1.5-6月 无下降,SAVE 2231 EF40% 2-5年 19%,AIRE 1986 CHF 6-30月 27%,TRACE 1749 LV障碍 2-4年 22%,分别于1992、1992、1993、
8、1995年完成。,19,二、AT1受体阻断药治疗CHF的临床研究,试验名称 病例数 心功能 对照药物 死亡率 ELITE-1 722 以上 卡托普利 46% ELITE- 3152 以上 卡托普利 无差异*,另据RESOLVD结果，依那普利和坎地沙坦合用，治疗心衰疗效增强，优于二药单用。,氯沙坦与卡托普利治疗CHF的比较,20,GG 11th edition 2006; p875,21,三、醛固酮受体阻断药,There is now evidence that aldosterone antagonists improve survival in patients with advanced
9、heart failure via a mechanism that is independent of diuresis.,醛固酮拮抗药通过非利尿作用机制，改善晚期心衰病人的存活。,22,三、醛固酮受体阻断药治疗CHF的临床研究,分 组 病例数 死亡数 死亡率 标准治疗螺内酯 822 284 35 标准治疗安慰剂 841 386 46,标准治疗螺内酯的疗效观察(RALES),23,注：此试验在严重心衰病人完成(EF35%)螺内酯用小剂量(12.525/d, 少数需50mg/d)螺内酯引起较多不良反应(男性乳房发育10),EPHESUS (Eplerenone Post-AMI Heart F
10、ailure Efficacy and Survival Study),Multicentre, double blind, randomised, placebo-controlled study in 674 centers and, 37 countries in Europe, Latin America, the United States and Canada.,Cost-Effectiveness of Eplerenone in Patients with Left Ventricular Dysfunction after Myocardial InfarctionAn An
11、alysis of the EPHESUS Study from a Swiss Perspective Cardiovasc Drugs Ther (2006) 20: 193204,24,EPHESUS (Eplerenone Post-AMI Heart Failure Efficacy and Survival Study) 常规治疗E or P,25,第三节 利尿药,在心衰病人充血症状的药物干预中利尿药仍占有中心位置。 Diuretics retain a central role in the pharmacological management of the “congestiv
12、e” symptoms in patients with heart failure.,利尿药在心衰治疗中的重要性，反映肾脏在心衰时的血流动力学、体液和自主神经反应中的重要作用。 Their importance in heart failure management reflects the central role of the kidney in the hemodynamic, hormonal, and autonomic responses to myocardial failure.,Diuretics reduce extracellular fluid volume and
13、ventricular filling pressure (or “preload“).,26/75,(袢利尿药)呋塞米、布美他尼、托拉塞米,袢利尿药在心衰治疗中常用，但布美他尼和托拉塞米费用太高。The loop diuretics ( furosemide, bumetanide, and torsemide) are widely used in the treatment of heart failure. Bumetanide, and torsemide are at a considerably greater cost.,袢利尿药的药理作用都相似，没必要用更贵的药。 The p
14、harmacologic actions of the loop diuretics are similar; thus, the use of the more expensive agents rarely is warranted.,27,噻嗪类利尿药最常用于治疗高血压，在CHF治疗中的作用比较有限。The thiazide diuretics are most frequently used in the treatment of systemic hypertension; these drugs have a more restricted role in the treatmen
15、t of CHF.,噻嗪类利尿药在心衰治疗中单用，其作用有限，但与袢利尿药合用可产生协同作用。While thiazides have a limited role as single agents in the treatment of heart failure, they exhibit true synergism with loop diuretics: the natriuresis that follows coadministration exceeds the summed effects of the drugs administered individually.,噻嗪类利尿药 Thiazide Diuretics,28/75,1.除了醛固酮受体阻断药外，没有证据表明利尿药能改善心衰患者的存活。,利尿药在CHF中的应用和评价,2.有充血症状的心衰患者均应给利尿药，但应与ACE抑制药或受体阻断药合用。,3.根据情况，选用和不断调整利尿药的种类、剂量和给药途径。既要达到缓解充血症状和消除体征，又要避免低血压、氮质血症、电解质紊乱。,29,4.一般用口服利尿药，有严重右心衰时口服药物吸收不良，可短期加用静脉制剂。,
