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1、恶性黑色素瘤,江苏省肿瘤医院放疗科 黄克伟,恶性黑色素瘤,皮肤恶性黑色素瘤 粘膜恶性黑色素瘤 眼部恶性黑色素瘤,皮肤恶性黑色素瘤,一。皮肤的结构,表皮：基底层（黑色素细胞）棘层；颗粒层；透明层 真皮：乳头层；网织层 皮下组织：（一般不认为是皮肤的组成部分）,二：临床特征,高危人群 症状体征 生长方式,一）黑色素瘤的危险因素（）,直径的普通痣的总数 生雀斑体质 直径 的不典型痣的数量 严重的水疱性晒斑史 易于晒伤 非黑色素性皮肤癌病史 岁期间在户外的时间,黑色素瘤的危险因素（）,黑色素瘤家族史 发育不良痣病史 肤色白皙或浅肤色的人 正发生变化的痣 光化性色斑史,（二）症状体征,薄恶性黑色素瘤,薄
2、恶性黑色素瘤： A：皮损不对称 B：边界不规则 C：颜色混杂 D：直径，且皮损以前无变化 早期诊断 早期手术可治愈,薄黑色素瘤的临床表现,中厚恶性黑色素瘤,色泽班驳 表面凹凸不平 周边不规则，有切迹 表面溃疡,中厚黑色素瘤的临床表现,（三）生长方式,浅表播散型恶性黑色素瘤（Superficial Spreading Melanoma ） 结节型恶性黑色素瘤（Nodular Melanoma ） 着色型恶性黑色素瘤（Lentigo Malanoma ） 肢端型恶性黑色素瘤（Acral lentiginous melanoma ）,青春期后的任何年龄 原有痣恶变而来，典型表现棕色交界痣内出现色素沉
3、着区域 前驱病变经过年，有数月的生长加速期 皮损外观花边样，常有退行性变化，表现为色素缺失,任何年龄均可发病，中年人居多，男性多于女性躯干和头颈部常见 正常皮肤发病，不是有痣恶变而来 侵袭力强，带蒂呈息肉状或菜花状的侵袭力更强无放射状生长期。 皮损呈蓝黑色，边界不连续，周遍不规则为无色素型,岁以下，女性老年高加索人头颈部 棕色晒伤性皮损，扁平状，皮损扩大时有明显的切迹 没有转移的倾向 表皮和真皮间找到与日晒有关的变化是诊断的标准,老年黑人，亚洲人，西班牙人 颜色杂乱，边界曲折 常见溃疡,三：黑色素瘤发病的生物学和遗传学,（一）黑色素瘤发病模式,（一）黑色素瘤发病模式,分子改变涉及二类基因： （
4、1）：抑癌基因，其功能关闭，下调或紊乱。 （2）：癌基因，其功能打开，上调或紊乱。,A：正常皮肤 B：晒伤的皮肤 C：不典型发育不良的痣 D：原位黑色素瘤,EF：原发性侵袭性恶性黑色素瘤 G：侵入真皮层黑色素瘤 H：转移性黑色素瘤,（二）恶性黑色素瘤 分子的演变,遗传学的不稳定性 失调节性增生 浸润潜能的发生 转移潜能的发生,遗传学的不稳定性,号染色体：区一个或多个抑癌基因与散发性或家族性黑色素瘤相关 号染色体：末端含与黑色素易感性及发展相关的抑癌基因，缺失发生与病变的晚期 号染色体：长臂和短臂的缺失及经常性丢失和获得缺失见于黑色素瘤晚期 号染色体：频繁复制的累积见于黑色素瘤晚期侵袭因子和转移
5、因子定位与该染色体 号染色体：非典型痣及早期黑色素瘤病变中的染色体重排常涉及 区域 号染色体：转移性黑色素瘤号染色体变异的发生率，原发性黑色素瘤 染色体：的黑色素瘤有染色体的丢失,失调节性增生,正常G0期黑色素细胞失控性方式进入G1期和S期，原因（1）G1/S转化失控；（2）细胞周期调节蛋白有缺陷。 UVR能诱导黑色素细胞增生并能损伤DNA，它有助于基因突变的发生和播散，最后染色体丢失，细胞具有恶性特征和突变激励表型。 P53抑癌基因：（1） P53 过度表达仅现于恶性病变。（2）原发性和转移性恶性黑色素瘤中， P53过度表达的细胞呈灶性分布。（3）随病变发展，表现灶性P53过度表达的百分比增
6、高。 参与细胞周期阻滞及凋亡的其他基因有WAF1和Bcl-2。,浸润潜能的发生,侵袭性黑色素瘤细胞与细胞外基质（ECM）的相互作用。 侵袭性黑色素瘤细胞与可溶性抑制因子的相互作用。 黑色素细胞产生的细胞因子及淋巴因子。 黑色素瘤中酪氨酸激酶（PTK）表达的变化。,转移潜能的发生,黑色素诱导新血管的形成：血管生长因子包括血管内皮生长因子（VEGR），TGF-1，TNF-，bFGF（酸性成纤维细胞生长因子）。bFGF是促黑色素瘤增生的重要因子。 肥大细胞（MC）在血管生成的重要性：MC可产生bFGF,四：流行病学,日晒（既接触UVB射线）是皮肤恶性黑色素瘤的主要原因。 澳大利亚的昆士兰是世界上恶性
7、黑色素瘤发病率最高的地区。中国人只有0。8/100 000。,五：分期法,一）TNM临床分期法(四期分期法）二）临床分期法(三期分期法）,一）：TNM临床分期中概念,Breslow垂直肿瘤厚度：从颗粒层至病变侵袭最深区域的厚度，若病变有溃疡，则测量从溃疡表面至最深点的高度。Clark肿瘤侵袭深度：肿瘤对真皮层及皮下脂肪的侵袭深度，既Clark -度。,（一）1977年UICC TNM临床分期法,Stage 0 pTis N0 M0 Stage pT1-2 N0 M0 Stage pT3 N0 M0 stage pT4 N0 M0 pT1-4 N1-2 M0 Stage pT1-4 N1-2 M
8、1,1：T分类,pT1：0.75mm Level pT2：0.75-1.5mm Level pT3 ：1.5-4.0mm Level pT4 ：4.0mm/satellities Level ,2：N分类,N1：Regional3cmN2： Regional3cm and/or in-transit metastasis,3：M分类,M1：Distant MetastasisM1a：Matastasis in Skin or Subcutaneous tissue or Lymph Node（s） beyond the regional lymph nodesM1b： Visceral met
9、astasis,（二）CMMR分期的观点,1992年，CMMR（The German Central Malignant Melanoma Registry）对于T分期，独立依据Breslow垂直肿瘤厚度（Breslow tumer thickness）。 肿瘤厚度的Cut off Values分别为1.0mm，2.0mm和4.0mm 1994年，德语系国家采用此分期。 2001年，在原分期中，加入了溃疡的因素。,（三）：2001年AJCC对TNM的最终观点,1：T分类,T1：1.0mm a：无溃疡和浸润/b：溃疡和浸/ T2： 1.01-2.0mm a：无溃疡 b：溃疡 T3：2.01-4.
10、0mm a：无溃疡 b：溃疡 T4：4.0mm a：无溃疡 b：溃疡,2:N分类（1）,N1：1 node a：micrometastasisb：macrometastasis N2：2-3 nodes a： micrometastasisb： macrometastasisc：in transit met（s）/satelliities without metastasais node（s） N3： 4 or more nodes，or matted nodes，or in transit met（s）/satelliities with metastasais node（s）,2：N分类（
11、2）,Micrometastatsis： Micrometastatsis are diagnosed after sentinel or elective lymphodenectomy。Macrometastatsis：Macrometastases are defined as clinically detectable nodal metastases confirmed by therapeutic lymphadenectomy or when nodal metastasis exhibits gross extracapsular extension。,3：M分类,M1a：Di
12、stant skin，subcutaneous，or nodal mets LDH NormalM1b：Lung metastases NormalM1c：All other visceral metastases NormalAny distant metastasis Elevated,2001-AJCC TNM分期（1）,Clinical StagingT N M o Tis No Mo A T1a No Mo B T1b No MoT2a No Mo A T2b No MoT3a No Mo B T3b No MoT4a No Mo C T4b No Mo Any T N1 MoN2N
13、3 AngT AngN AngM1,TNM分期的小结,1997年AJCC T： 1。垂直肿瘤厚度+侵袭深度。2。Cut off点为0.75mm，1.5mm，4.0mm3。皮下浸润，卫星结节为T4 N：转移淋巴结直径 M,2001年AJCC T：1。垂直肿瘤厚度+浸润深度+溃疡。2。Cut off点为1.0mm，2.0mm，4.0mm3。侵袭深度仅在T1期有意义。 N：1：转移淋巴结个数2：镜下和大体淋巴结转移3：卫星结节，化脓淋巴结 M：皮下浸润LDH,二）：临床分期法（三分期法）,一期：无区域淋巴结转移1。单一的原发灶 2。原发灶伴卫星结节。但卫星结节位于距原发灶5cm范围以内。3。原发灶以切除，但在其5cm范围以内出现局部复发灶。4。距原发灶5cm以外的转移，但尚属于区域淋巴结引流范围内。 二期：伴有区域淋巴结转移。 三期：伴有远处转移。,六：恶性黑色素瘤的预后因素,一） ：AJCC -期预后因素二）：AJCC 期预后因素三）：AJCC 期预后因素,
