慢性乙型肝炎抗病毒治疗的热点问题课件_1

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1、,慢性乙型肝炎抗病毒治疗 的热点问题,HBV感染的自然病程特点,6 Log10,3 Log10,Serum HBV DNA,Serum ALT,慢性HBV携带者 eAg阳性慢乙肝 非活动性携带状态 eAg阴性慢乙肝,9 Log10,免疫耐受期 免疫清除期 免疫控制期 免疫逃避期,HBeAg,anti-HBe,HBsAg,Lok ASF. N Engl J Med 2002; 346(22):1682。 Yim HJ, Lok AS. Hepatology, 2006,43:S173-S181,开始治疗的指征是什么？,肝脏疾病的证据 血清HBV DNA升高的同时伴有 ALT异常 如出现下列情况，

2、应降低ALT阈值 年龄较大 HBV DNA很高 活动性炎症、中重度肝纤维化或肝硬化 临界患者 监测；如果此状态持续，考虑肝组织学检查 其他 监测；如以后出现指征或更多有效的治疗药物出现则治疗,依病情发展的阶段性 而体现出灵活性,治疗时机-权衡利弊的结果,不治疗的情况下不良结局发生的可能性 患者现在有活动性肝脏疾病/中重度肝纤维化吗？ 患者在最近10-20年会进展为肝硬化/HCC吗？ 治疗长期获益的可能性 确定的疗程后持续病毒抑制或长期治疗过程中获得持续抑制病毒的可能性,患者年龄和意愿、费用,利益,风险,可能出现 不良结局 长期持续应答,副作用 耐药 反弹,抗病毒药物选择,PegIFN- 2b,

3、1991 1998-12 2002-9 2005-5 2005-3 2006-121992 1998-12 2005-3 2005-5 2005-11 2007-2 2007-2,替比夫定,恩替卡韦,PegIFN- 2a,阿德福韦酯,拉米夫定,IFN- 2b,USFDA SFDA,克立夫定 替诺福韦 恩曲他滨 帕拉德福韦,干扰素（IFN）,PEG干扰素替代普通干扰素? 基本策略：“有限有效” 评估方法与核苷（酸）类似物不一样 HBeAg/HBsAg血清学转换应答率较高 治疗前预测因素 HBV基因型,干扰素抗病毒疗效的预测因素,治疗前高ALT水平； HBV DNA 2108 拷贝ml； 女性；

4、病程短； 非母婴传播； 肝脏纤维化程度轻； 对治疗的依从性好； 无HCV、HDV或HIV合并感染者。 基因型,1.Brook MG, Hepatology,1989,10:761-763. 2.van Nunen AB, et al. Gut. 2003 Mar;52(3):420-4. 3.Schiff ER Gut 1993; 119:312-323,拉米夫定（LVD）,最早应用于治疗CHB的核苷类似物 至今仍为CHB抗病毒治疗的一线药物 经验丰富 适应症广泛：失代偿性肝硬化, 妊娠期等 医保覆盖率高 耐药问题：长期使用耐药率高，美国指南不做为最佳的治疗选择,拉米夫定长期治疗延缓疾病进展:

5、 非肝硬化患者,12,10,8,6,4,2,0,0,1,2,3,4,5,6,7,8,Controls YMDD-MT Wildtype,p=0.024,Patients with cirrhosis or HCC (%),No. of patients Lamivudine 142 142 142 140 136 133 125 112 58 Control 124 124 121 120 117 115 108 95 73,Years,14,p=0.03,p=0.39,Yuen MF, et al. AASLD 2005. Abstract 985.,肝 癌 发生：LAM组1例，对照组3例

6、肝硬化发生：LAM组6例，对照组15例,阿德福韦（ADV）,核苷酸类似物 基因耐药突变位点与其它药物不一致 耐药发生率较低 LVD耐药者首选治疗药物，可作其它核苷类似物耐药时的选择 作用缓慢中等程度抗病毒活性，原发无应答，药物治疗剂量，治疗路线图，适应症受到一定限制,48%的患者治疗5年实现HBeAg血清转换,周,HBeAg血清转换率,P.Marcellin et al.57th AASLD, 2006. Abstract 969,阿德福韦酯治疗HBeAg阴性乙肝患者5年耐药发生率低,发生率（%）,# ALT1ULN,K Borroto-Esods et al,EASL 2006,恩替卡韦（E

7、TV）,快速强大的抗HBV作用 临床设计欠佳 4年临床研究结果持续临床获益 初治患者的低耐药率 LDV耐药降低其敏感性，增加耐药发生率,恩替卡韦治疗初治的HBeAg阳性慢乙肝23年 HBeAg血清转换患者比例持续上升,48周,96周,144周,患者比例(%),HBeAg消失/血清转换: 48周时以及96周和144周累积确定患者比例,ETV022/901研究：Nucleoside-Nave, HBeAg(+) 3-Year ETV Data,基因耐药率和病毒学突破,Percent,100,80,60,40,20,0,Yr 1 (n=663),Yr 2 (n=278),Yr 3 (n=149),Y

8、r 4 (n=120),ETVr = LVDr (M204V & L180M) + T184, S202 和/或 M250 置换,ETVr + 病毒学突破 (从最低点上升1 log),Miller RG Jr, Survival Analysis; New York John Wiley & Sons Inc. 1981,核苷类似物初治患者,基因耐药率和病毒学突破,拉米夫定失效患者,百分比,100,80,60,40,20,0,Yr 1 (n=187),Yr 2 (n=146),Yr 3 (n=80),Yr 4 (n=53),6,8,19,9,10,16,15,ETVr = LVDr (M204

9、V & L180M) + T184, S202 和/或 M250 置换,ETVr + 病毒学突破 (从最低点上升1 log),*Miller RG Jr, Survival Analysis; New York John Wiley & Sons Inc. 1981,1,替比夫定（LDT）,强效快速的抑制病毒作用（与ETV相似） 临床试验中显示出较高HBeAg转换率 与拉米夫定比，耐药率较低，YIDD变异者交叉 与ETV比耐药率较高 治疗路线图的主要依据,替比夫定治疗2年时HBeAg转阴和血清学转换,P值,拉米夫定,替比夫定,中国人群基线ALT1.3ULN,0.037,28,40,HBeAg

10、转阴率 (%),0.085,20,29,HBeAg 血清转换率 (%),36,41,替比夫定,0.022,0.021,P值,27,32,拉米夫定,HBeAg 血清转换率 (%),HBeAg 转阴率 (%),基线ALT2ULN,Lai CL et al. Hepatology. 2006, 44(4, Suppl 1): 222A. Abstract 91. Jia J-D et al. J Hepatology. 2007, 46(Suppl 1): S189. Abstract 497.,30,35,替比夫定,0.094,0.055,P值,25,29,拉米夫定,HBeAg 血清转换率 (%)

11、,HBeAg 转阴率 (%),基线ALT1.3ULN,替比夫定组24周时PCR检测不到的患者 2年时临床疗效显著,49% 替比夫定组患者24周时 PCR 检测不到 (300 copies/mL),86% PCR 检测不到 （2年时）,49% HBeAg血清转换 （2年时）,2% 耐药率（2年时）,基线ALT 2 x ULN的HBeAg阳性患者,85% ALT 复常 （2年时）,Lai CL, and others. Abstract 91. AASLD 2006.,如何提高核苷类抗HBV应答率？,严格掌握抗病毒治疗时机 - ALT2ULN- 排除其它原因所致的ALT增高 充分了解不同药物的特点

12、 确保病人理解并具有良好依从关系 做好随访，及时解决耐药等问题 强调专科医师指导下用药,疗程问题,HBeAg阳性CHB IFN: 6 个月，PEG: 1年LAM/ADV/ETV： 2年（1年后评估，巩固1.5年） HBeAg 阴性CHB IFN/PEG： 1 年 LAM/ADV/ETV ： 2.5 年（1年评估，巩固1.5年） 代偿性肝硬化：无固定疗程，需长期应用 失代偿性肝硬化： 疗程不确定,慢性乙型肝炎防治指南。中华肝脏病杂志 2005;23:(6):421-431. Anna Lok et al Hepatol 2007；2：507-539 Keeffe et al Clinical G

13、astroenterol Hepatol 2006;4:936-962,联合治疗,潜在优势： 增加或协同增效抗病毒作用，同时减少或延缓耐药的发生； 潜在不利： 增加费用 增加药物毒性 药物相互作用 研究发现 没有证实联合治疗在产生持续应答比例方面优于单药治疗。 使用耐药发生率低的抗病毒药物进行联合治疗比单用该药物的耐药发生率低的数据目前还没有。,通过联合使用IFN可降低拉米夫定耐药,27%,18%,1%,40%,21%,出现耐药病人 (%),0,10,20,30,LAM,LAM + PEG-IFN-2a,4%,Lau et al NEJM 2005,LAM,LAM + PEG-IFN-2a,M

14、arcellin et al NEJM 2005,LAM,LAM + PEG-IFN-2b,40,Chan et al Ann Int Med 2005,LAM,LAM + IFN*,16%,8%,Sarin et al Am J Gastro 2005,*八周后加用IFN,改善应答的可能策略联合治疗?,PEG-IFN,NA,联合治疗,LAM-R HBeAg 消失 Lau et al. NEJM 2005 Marcellin et al. NEJM 2005 Janssen et al. Lancet 2005 Yalcin et al. Clin Infect Dis 2003,抗HBV耐药

15、及管理,HBV 耐药株如何成为优势株?,适者生存: 在抗病毒治疗过程中，具有生存优势的变异株成为选择后的赢家,抗病毒耐药的定义,时间,HBV DNA (log10 拷贝/毫升),ALT (IU/L),抗病毒药物治疗,基因型耐药,病毒学突破,病毒学反弹,2,4,6,8,ULN,生化学突破,肝炎发作,Lok, et al. Hepatology. 2007; 45(2): 507-539,各核苷类药物耐药发生率,1、Colonno RJ, et al.2007 EASL poster. 2、Hadziyannis S et al. Hepatology 2005; 42 (suppl 1): 754A (Abstract LB14). 3、Lee Y-S et al. hepatology 2005；42 (4 suppl 1): 578A(Abstract 972). 4、Lee CH et al. Hepatology 2005; 42 (4 suppl 1): 593A-594A. 5、Lok AS et al. Hepatology 2005; 42 (4 suppl 1): 232A (Abstract). 6、Fung SK et al. J Hepatol 2006; 44: 283-290,