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1、肺动脉高压的诊断和治疗进展,何建国 中国医学科学院 阜外心血管病医院,一、定义和诊断标准,1）定义：指由各种原因引起的肺血管结构和/或功能改变，以肺血管阻力进行性升高为特点，血流动力学符合诊断标准的临床病理生理综合征。最终导致心力衰竭，甚至死亡。,一、定义和诊断标准,2.诊断标准 右心导管测量肺动脉平均压(mPAP)，静息状态下大于25 mmHg ，运动状态下大于30 mmHg 。 临床上常用超声心动图来估测。世界卫生组织（WHO）:肺动脉收缩压（ sPAP）40mmHg。 动脉型肺动脉高压的诊断还需要满足：肺小动脉楔压 15mm Hg 肺血管阻力3Wood单位心排血量正常或降低,二、分类（V
2、enice,2003),1.（动脉型）肺动脉高压(Pulmonary Arterial Hypertension)左心疾病引起的肺动脉高压3. 呼吸系统疾病和/或低氧引起的肺动脉高压4. 慢性血栓/栓塞性肺动脉高压5.直接损伤肺血管床引起的肺动脉高压,1.1. (IPAH)特发性 1.2. (FPAH) 家族性 1.3. (APAH)相关因素 1.4. 严重肺静脉或肺毛细血管病变引起的 1.5. 新生儿持续性肺动脉高压2.1. 左心疾病引起 2.2. 左心瓣膜病引起3.1. 慢性阻塞性肺疾患（COPD） 3.2. 肺间质病变 3.3. 睡眠呼吸障碍 3.4. 肺泡通气不足 3.5. 高海拔 3
3、.6. 发育障碍4.1. 近端血栓栓塞性肺动脉高压 4.2. 远端血栓栓塞性肺动脉高压 4.3. 非血栓性栓塞性肺动脉高压5 肉瘤、组织细胞增殖症X、肿瘤、淋巴管瘤病等,1951年 1998年Evian 2003年Venice,原发性肺动脉高压(PPH)： 家族性和散发性PH 相关因素引起的肺动脉高压 结缔组织性疾病 先天性体-肺分流 门静脉高压 HIV感染 药物/毒物 新生儿持续性肺动脉高压 其他 肺动脉高压（左心疾病引起） 与呼吸系统疾病或低氧血症相关的肺动脉高压 慢性血栓或栓塞性肺动脉高压 直接损伤肺血管床导致的肺动脉高压,(动脉型）肺动脉高压（PAH) 1.特发性肺动脉高压(IPAH
4、2. 家族性肺动脉高压（FPAH) 3.相关肺静脉或毛细血管病变所致 4.新生儿持续性肺动脉高压 5相关因素引起的肺动脉高压(APAH) 结缔组织性疾病 先天性体-肺分流 门静脉高压 HIV感染 药物/毒物 其他 肺静脉高压(左心疾病引起） 与呼吸系统疾病或低氧血症相关的肺动脉高压 慢性血栓或栓塞性肺动脉高压 直接损伤肺血管床引起,原发性肺动脉高压,继发性肺动脉高压,第一类：动脉型肺动脉高压(Pulmonary Arterial Hypertension),1.1特发性肺动脉高压(IPAH) 没有明确的基础疾病 性别比例：男:女=1:2.4 发病年龄高峰 男性：30- 40岁 女性：20- 3
5、0 岁, 生育后3个月内发病风险增高1.7倍,第一类：动脉型肺动脉高压(Pulmonary Arterial Hypertension),1.2. 家族性肺动脉高压 (FPAH) 疾病具有家族性 。 占原发性肺动脉高压中的6%-10%。 约有50%的家族性肺动脉高压患者存在染色体2q33上编码骨形成蛋白II型受体(BMPR2)基因突变。,第一类：动脉型肺动脉高压(Pulmonary Arterial Hypertension),1.3. 相关因素引起的肺动脉高压 (APAH) 1.3.1. 结缔组织病 系统性硬化症约 30% 的人肺动脉压力升高，预后与特发性肺动脉高压相同 系统性红斑狼疮 约有
6、5%的人发展为肺动脉高压 其他结缔组织病,第一类：动脉型肺动脉高压(Pulmonary Arterial Hypertension),1.3. 相关因素引起的肺动脉高压 (APAH) 1.3.2. 先天性左向右分流先心病 房间隔缺损 较少发展为严重肺动脉高压 室间隔缺损 至少有 30% 患者发展肺动脉高压(Eisenmengers综合症)，导致右心衰竭和死亡，但是绝大多数患者可以生存到20-30岁 动脉导管未闭最常见发展为肺动脉高压,第一类：动脉型肺动脉高压(Pulmonary Arterial Hypertension),1.3. 相关因素引起的肺动脉高压 (APAH) 1.3.3. 门脉高
7、压 慢性肝病和门脉高压容易发生肺动脉高压，发生率约2%4%。 美国NIH和法国的两组门脉高压患者中分别有8和13存在PAH。 一项回顾性尸检材料表明，PAH发生率在肝硬化和门脉高压者中高达0.73，而PAH在总的尸检者中发生率仅为0.13。 发生机制尚不清楚。 1.3.4. HIV感染 约 0.5%发展为肺动脉高压。,第一类：动脉型肺动脉高压(Pulmonary Arterial Hypertension),1.3. 相关因素引起的肺动脉高压 (APAH) 1.3.5. 药物和毒物所致抑制食欲药物（ 芬氟拉明，右芬氟拉明) 使发生肺动脉高压 的风险增加了10-20%安非他明毒菜籽油综合症(西班
8、牙1981) 1.3.6. 其他 甲状腺病,糖原积累症,高-雪氏病,遗传性毛细血管扩张症, 血红蛋白病,骨髓异常增殖症, 脾切除,第一类：动脉型肺动脉高压(Pulmonary Arterial Hypertension),1.4. 严重的肺静脉和肺毛细血管疾病 1.4.1. 肺静脉闭塞症 (PVOD) 1.4.2. 肺毛细血管瘤 (PCH) 肺静脉闭塞症 (PVOD)和肺毛细血管瘤 (PCH)具有肺动脉高压的共同特征： 相似的组织学异常表现：肺小动脉内膜纤维化及中膜肥厚 相似的危险因素：硬皮病、 HIV 感染 抑制食欲药物, 家族性 BMPR2 突变 相似的临床表现 使用血管扩张剂和前列环素时
9、必须十分小心以免引起肺水肿1.5. 新生儿持续性肺动脉高压,第二类： 左心疾病相关肺动脉高压（PH with left heart disease）,2.1 左心瓣膜病 2.2 心肌病，如限制性心肌病等,第三类：呼吸系统疾病或低氧相关性肺动脉高压(PH with lung disease /hypoxemia ）,3.1. 慢性阻塞性肺疾病（COPD） 3.2. 肺间质病变 3.3. 睡眠呼吸障碍 3.4. 肺泡通气不足 3.5. 长期高海拔生活 3.6 肺泡毛细管发育不良,第四类：慢性血栓/栓塞性肺动脉高压(Pulmonary Hypertension Due to Chronic Thro
10、mbotic and/or embolic disease),4.1. 近端肺动脉血栓栓塞 适于手术治疗 4.2. 远端肺动脉血栓栓塞 症状、发病与IPAH相似 尽管在没有进一步栓塞事件发生证据的情况下，即使去除远端栓子，病情仍然会发生恶化 一次急性血栓事件中，约0.1% -0.5%患者发展为肺动脉高压 4.3. 非血栓性肺栓塞 肿瘤 寄生虫 异物 镰状细胞贫血,三、流行病学,发病率: 特发性肺动脉高压： 15-35人/百万人口 左向右分流性先天性心脏病： 13% 结缔组织疾病，如全身硬化症： 16% 慢性阻塞性肺疾病： 20% 睡眠呼吸暂停综合症： 20%-27% 肺血栓栓塞性疾病： 3.1
11、-5.0% 肝硬化： 2%-5% HIV感染： 0.5%,三、流行病学,根据阜外心血管病医院1996-2005年统计资料:10年间住院总人数为106640例，其中肺动脉高压患者为7085例，占住院患者的6.63% 2004-2005年肺动脉高压患者住院构成比率较以往明显增加（P0.0001),三、流行病学,10年各类肺动脉高压的构成比：先心病性肺动脉高压： 65.93%左心疾病性肺动脉高压： 22.61%血栓性肺动脉高压： 5.66%特发性肺动脉高压： 3.77%呼吸性肺动脉高压： 0.89胶原血管病性肺动脉高压： 0.61肺血管炎性肺动脉高压： 0.51%肝病门脉高压性肺动脉高压： 0.03
12、%,三、流行病学,病死率：苏格兰的调查显示： 胶原血管性疾病相关的肺动脉高压1年病死率为25，而五年病死率则升至70； 慢性栓塞性肺动脉高压患者，肺动脉平均压30mmHg者3年病死率达90%。,三、流行病学,自然病程： 据美国NIH对194例特发性肺动脉高压患者的统计，估计平均生存期仅为2.8年, 1年、3年和5年的生存率分别为68、48和34 结缔组织疾病并发肺动脉高压的患者中位数寿命仅为1年；其中系统性硬化症所致肺动脉高压的2年生存率为40%55% WHO功能分级和级的患者平均生存时间为58.6月, 而级为31.5月,三、流行病学,决定肺动脉高压生存的因素：,1）发病原因 2）肺动脉高压N
13、YHA功能分级 3）6分钟步行距离 4）血流动力学异常的严重程度,三、流行病学,不同病因肺动脉高压的平均生存率,CHD=先天性心脏病; CVD=胶原性血管病; HIV=艾滋病; IPAH=特发性肺动脉高压; Portopulm=门脉高压性肺动脉高压,三、流行病学,NYHA功能分级仍然是决定特发性肺动脉高压生存率的重要因素,三、流行病学,6分钟步行距离对特发性肺动脉高压生存率的影响,三、流行病学,预 后 生存中位值为（传统治疗）2.8-4年，5年生存率：21假如氧饱和度20mmHg) 心脏指数下降(85mmHg) NYHA分级III-IV级,肺动脉高压的流行病学,预 后 主要死亡原因： 心脏骤停
14、 慢性心力衰竭 心律失常,四、发病机制,1. 遗传基因学机制：目前已证实绝大部分家族性肺动脉高压和大约26的特发性肺动脉高压患者发生了骨形成蛋白型受体（BMPR2）的基因突变，导致细胞增殖和血管重塑,四、发病机制,BMPR-基因突变的致病机制 BMPR-型受体能结合细胞膜上的BMPR1受体并使之磷酸化触发下游的Smads信号系统，来调控基因的转录，维持血管的稳态 BMPR-基因突变后可表达出未成熟或无功能的BMPR2受体，使下游的信号通路阻断，导致肺血管内皮细胞和平滑肌细胞的过度增生而造成肺动脉高压,肺血管内皮和平 滑肌细胞异常增生,四、发病机制,其它相关基因： 五羟色胺（5-HT）载体启动子
15、区域的多态性 ALK1基因突变（苯丙酸诺龙A受体） Endoglin基因 钾离子通道基因 血管生成因子-1及其磷酸型的内皮特异性受体TIE2基因,四、发病机制,2.缺氧机制:,低氧,激活基质金 属蛋白酶,平滑肌细胞增殖迁 移，基质积聚,肺血管重塑,抑制钾通 道表达和激活,肺动脉平滑肌细胞 内钾积聚，激活钙通道,Ca2+进入细胞内导致血管 收缩并使平滑肌细胞增殖,四、发病机制,3. 炎症机制:,缺氧、自身免疫 抗体、细菌病毒,促炎因子增高， 激活炎症细胞,下游信号传导 通路激活,启动增殖过程 和炎性病变,四、发病机制,4. 内皮损伤机制:,内皮损伤,血管收缩的因子过度 表达（ET-1,TXA2,5-HT）,血管舒张因子表达下降 （PGI2，NO，肝素样物质）,血管收缩、重塑 和原位血栓形成,五、病理生理,不同类型肺动脉高压的病理生理学改变不完全相同，但均有一个共同特点：广泛的肺肌型动脉和肺小动脉管腔狭窄和阻塞，导致肺循环阻力明显增加，由于肺动脉高压，引起右心室后负荷增加，右室肥厚和扩张，当右心室代偿功能低下时，右心室舒张末期压和右房压明显升高，心排血量逐渐下降，重症患者常低于正常的以下。体循环血压下降，收缩压常降至90100mmHg或更低，脉压变窄，组织灌注不良，出现周围性紫绀。,
