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1、细菌致病性与免疫性,概述,细菌的感染或传染：细菌侵入宿主机体后，进行生长繁殖、释放毒性物质等引起不同程度的病理过程，称为细菌的感染或传染。 致病菌或病原菌:能使宿主致病的细菌。 非致病菌或非病原菌：不能造成宿主感染细菌。 条件致病菌或机会致病菌：在正常情况下并不致病，但当在某些条件改变的特殊情况下可以致病的细菌。 致病菌入侵后，在建立感染的同时，能激发宿主免疫系统产生一系列免疫应答与之对抗。,一.正常菌群与条件致病菌,（一）正常菌群 概念：在正常人体皮肤、粘膜及外界相通的各种腔道（如口腔、鼻咽腔、肠道和泌尿道）等部位，存在着对人体无害的微生物群，称之为正常菌群。 包括细菌、真菌、螺旋体、支原体
2、等。,正常菌群的分类,1.常居菌群：是由相对固定的菌群组成，有规律地定居于特定部位，成为宿主不可缺少的组成部分。正常菌群大部分是长期居留于人体。见表6-5-1 P69 2.过路菌群：是由非致病菌或潜在致病菌组成，来自周围环境，可能在皮肤粘膜上存留数小时、数天或数周。,细菌在正常人体的分布,机体的多数组织器官是无菌的，若有侵入的细菌未被消灭，则可引起传染。 因而在医疗实践中，当手术、注射、穿刺、导尿时，应严格执行无菌操作，以防细菌感染。,人体正常菌群的生理意义,1.生物拮抗作用 2.营养作用 3.免疫作用 4.抗衰老作用 5.抗肿瘤作用,（二）条件致病菌,概念：在一定条件下，正常菌群中的细菌也能
3、使人患病，因此，这些细菌称为条件致病菌。 特定条件常见为：1.定位转移2.免疫功能低下3.菌群失调,菌群失调,菌群失调：在正常情况下，人体和正常菌群之间以及正常菌群中各细菌之间，保持一定的生态平衡。如果生态平衡失调，以至机体某一部位的正常菌群中各细菌的比例关系发生数量和质量上的变化，称为菌群失调。 菌群失调的常见诱因：主要是使用抗生素、同位素、激素，患有慢性消耗性疾病时肠道、呼吸道、泌尿生殖道的功能失常也是重要原因。去除诱因后一般可使菌群复常，也有长期失调难于逆转的情况。,菌群失调症,概念：如菌群失调没有得到有效控制出现临床表现，引起二重感染，称为菌群失调症。 临床上常见的菌群失调症有： 耐药
4、性葡萄球菌繁殖成优势菌而发生腹泻，偶尔发生致死性葡萄球菌脓毒血症。 变形杆菌和假单胞菌生长旺盛并侵入组织发生肾炎或膀胱炎。 白色念珠菌大量繁殖，引起肠道、肛门或阴道感染，也可发展成全身感染。 艰难梭菌在结肠内大量繁殖，并产生一种肠毒素及细菌毒素，导致假膜性肠炎。,致病性或病原性：细菌能引起感染的能力。 毒力：致病菌的致病性强弱程度。 毒力常用半数致死量(LD50)或半数感染量(ID50)表示。即在规定的时间内，通过指定的感染途径，能使一定体重或年龄的某种动物半数死亡或感染需要的最小细菌数或毒素量。,二. 细菌的致病性,细菌的毒力物质细菌侵入的数量 细菌侵入的部位,细菌的致病机制,（一）细菌的毒
5、力,毒力是细菌致病的关键因素，多数毒力基因是质粒和噬菌体携带也存在于细菌致病岛内。 细菌的毒力包括：1.侵袭力：粘附与侵袭2.毒素：外毒素与内毒素,细菌致病岛（毒力岛）,毒力岛的概念：是指细菌染色体上一段具有典型结构特征的编码细菌毒力基因簇的相对分子量比较大的染色体 DNA片段 , 主要编码与细菌的毒力及代谢等功能相关的产物。 毒力岛携带有对宿主产生致病性的基因群。一种病原菌可以有一个或几个毒力岛。已在致病菌中发现了30几个毒力岛，由于毒力岛具有可移动性，使其在细菌的进化，毒力的获得，以及新病原的出现中均具有重要的意义。 毒力岛编码的基因产物：许多是分泌性蛋白和细胞表面蛋白, 如溶血素、菌毛和
6、血红素结合因子， 一些毒力岛编码细菌的分泌系统（如型分泌系统）、信息传导系统和调节系统。,1.侵袭力,侵袭力：是指细菌突破机体的防御机能，在体内定植、繁殖及扩散、蔓延的能力。 构成：菌体表面结构和侵袭性物质,（1）细菌黏附,是一个非常复杂的细菌与宿主细胞相互作用的过程。 细菌表面的黏附素与宿主细胞表面的相应受体结合之后,细菌便能牢固地黏附于宿主细胞上,并在该局部组织定居,大量繁殖,产生毒素或侵入深部,损伤或破坏组织,引起疾病或造成隐性感染。 细菌的黏附作用需有许多物质参与,但最基本的物质是黏附素和黏附素受体。,粘附素,粘附素：是位于细菌表面的特殊蛋白质或多糖，能增强病原菌黏附至宿主细胞表面的能
7、力。 革兰阴性菌常见有：菌毛、部分细菌的膜蛋白，如沙门菌的Vi抗原和大肠菌的K抗原等。 革兰阳性菌常见有：菌体表面的毛发样突出物。如革兰氏阳性菌的膜磷壁酸，链球菌的微荚膜、M-蛋白质；,菌毛,主要存在于革兰阴性菌。 细菌通过菌毛与宿主表面受体相互作用而立足，获得定居的机会，故，菌毛又称为定居因子。 不同的细菌有不同的菌毛，如大肠菌肾盂肾炎相关性P菌毛。,非菌毛粘附物质,鞭毛蛋白：如霍乱弧菌的鞭毛鞘蛋白，百日咳杆菌和空肠弯曲菌的鞭毛蛋白可参与黏附。 血凝素：如伤寒菌的甘露糖抗性血凝素，霍乱弧菌的血凝素。 细菌的表面蛋白:如福氏菌、脑膜炎菌、致病性大肠菌的黏附是由其外膜蛋白决定的。 纤毛样物质:大
8、多数为G+菌的黏附素，其化学本质是糖脂，与G-菌的菌毛蛋白不同。如链球菌、金葡菌细胞壁上的脂磷壁酸，在细菌表面形成微毛结构。,黏附素受体,一般是靶细胞表面的糖蛋白或糖脂 G-菌宿主细胞的黏附受体：大多数G-菌宿主细胞上的黏附受体是糖蛋白或糖脂，其受体特异性部位往往是其中的糖类残基。 G+菌宿主细胞黏附受体：纤维结合素。该分子上有许多细菌结合位点，特别是G+菌的配体位点，使细菌结合到表面覆盖有纤维结合素的上皮细胞上。 粘膜上皮细胞表面黏附素受体的表达直接影响细菌的黏附过程。,黏附机制及作用,机制：细菌与宿主细胞之间的静电吸引和疏水作用；阳离子桥联；配体-受体相互作用 菌毛的粘附作用具有组织选择性
9、，这种选择性取决于宿主易感细胞表面的相应受体。 P72 表6-5-2,（2）细菌的侵袭,概念：一些病原菌在黏附宿主细胞表面后还要进一步内在化，即侵入宿主细胞内部，这种特性称作侵袭。 侵袭性物质：1）荚膜2）侵袭性酶3）细菌生物膜,1）荚膜,包括荚膜和微荚膜。 荚膜主要为多糖成分。不同细菌微荚膜成分不同，有蛋白或多糖。 具有抗吞噬、抵抗抗体和补体的损伤作用，使细菌能突破机体的防御机能，迅速繁殖。 是细菌的重要的毒力因子：肺炎球菌、A族和C族乙型链球菌、炭疽杆菌、鼠疫杆菌、肺炎杆菌及流行性感冒杆菌的荚膜是很重要的毒力因素。,2）侵袭性酶,细菌的侵袭性酶本身无毒性，但在细菌感染的过程中有一定作用。
10、常见的有： （1）血浆凝固酶 （2）链激酶 （3）透明质酶酶（4）胶原酶（5）神经氨酸酶（6）脱氧核糖核酸酶,3）细菌生物膜,概念：是单一或多种细菌为适应自然环境而形成的微菌落聚集物，其主要成分为多糖蛋白复合物，将细菌自身包裹其中，使细菌相互黏连产生特定结构的细菌复合体，形如膜状并不可逆地附着于病灶的表面或导管内。可由纯菌种形成，也可以由多菌种组成。 意义：是细菌为适应环境维持自身生命所发生的形态学的变化，增强了细菌对外环境的抵抗力。在生物膜中,可以加速遗传物质在细胞间的平行转移,可使某些细菌获得耐药性、毒力因子和环境生存的能力,成为新的病原菌。,细菌生物膜的成份及变化,成分：水份含量高达97
11、 % ,除了水和细菌外, 还含有细菌分泌的大分子多聚物、吸附的营养物质和代谢产物及细菌裂解产物等。因此, 生物膜中存在各种主要的生物大分子如蛋白质、多糖、DNA、RNA、肽聚糖、脂和磷脂等物质。 动态变化：细菌生物膜内环境不适应时,细菌可分泌胞外水解酶水解胞外多糖,膜内细菌脱离生物膜,成为游走态细胞。脱离生物膜的游走细胞继续粘附、生长、分裂、分化,形成生物膜。形成游走细胞细菌生物膜游走细胞细菌生物膜的循环往复。,细菌生物膜相关感染,临床上许多顽固性、难治性感染均与形成细菌生物膜有关。如慢性呼吸道感染、慢性泌尿系统感染、骨髓炎、心内膜炎、中耳炎、前列腺炎、牙周炎以及某些肾结石的形成等与细菌生物膜
12、感染有关。 生物医学材料与生物膜相关感染的细菌：主要包括革兰氏阳性的肠球菌、葡萄球菌、链球菌和革兰氏阴性的大肠埃希氏菌、肺炎克雷伯氏菌、变形菌和铜绿假单胞菌等。 据美国疾病预防与控制中心(CDC)专家估计, 65 %以上的人类细菌感染与生物膜有关。,抗细菌生物膜的药物,对于细菌已形成稳态的生物膜,则需用能透过生物膜的抗菌药物来治疗。 针对细菌生物膜特异性的抗生素：氟喹诺酮抗生素,它能破坏导尿管上的细菌生物膜,消灭细菌。联合应用利福平和米诺环素处理导管,可使导管的污染从30 %下降到9 % ,感染从4 %下降到0 。大环内酯类药物与氟喹诺酮类药物联合应用可抑制导管表面生物膜内的细菌。哌拉西林与妥
13、布霉素或亚胺培南与环丙沙星联合用药,对已形成稳态生物膜的铜绿假单胞菌有一定疗效。,2.毒素,细菌毒素按其来源、性质和作用的不同可两大类： （1）外毒素：有些细菌在生长过程中，产生的，并从菌体扩散到环境中的细菌毒素。 （2）内毒素：内毒素存在于菌体内，是菌体的结构成份。细菌在生活状态时不释放出来，只有当菌体自溶或用人工方法使细菌裂解后才释放，故称内毒素。大多数革兰氏阴性都有内毒素。,外毒素与内毒素的主要区别,外毒素 抗毒素类毒素,机体产生,机体产生,甲醛液处理脱毒,外毒素、类毒素、抗毒素的关系,体内或体外,外毒素,外毒素的组成与结构： A亚单位+B亚单位A亚单位：毒素的活性部分即毒性中心、B亚单
14、位：与宿主细胞特殊受体结合的部位 外毒素的分类：P74 表6-5-3神经毒素细胞毒素肠毒素,常见外毒素,常见外毒素,内毒素的生物学作用,致热反应 极微量的LPS就能引起人体产生发热反应。其机理是LPS为外源性致热原（即热原质），能作用于单核-巨噬细胞等，使之释放内源性致热原IL-1、TNF-及IFN-2等，作用于下丘脑体温调节中枢，引起发热。 白细胞反应 内毒素进入血循环后，白细胞先急剧减少，系与其大量移行并粘附于组织毛细胞血管床有关。数小时后骨髓中的中性粒细胞大量释放入血，使血循环中白细胞数增高。,内毒素的生物学作用,内毒素血症与休克 当血液中有革兰阴性菌大量繁殖（败血症）或病灶释放大量内毒
15、素或输入内毒素污染的液体，宿主机体会出现内毒素血症，并可引起休克的严重病理变化。以全身小血管舒缩功能紊乱而出现微循环衰竭和低血压为特征，表现为血液瘀滞于微循环，有效循环血量减少，组织器官（肾、心、肝、肺与脑）毛细血管灌注不足、缺氧，酸中毒等，严重者可致休克。此种内毒素所致的重症感染死亡率高。,内毒素的生物学作用,Shwartzman现象与弥散性血管内凝血（DIC） 将内毒素注入动物皮内，8h24h后再以内毒素静脉注射，约10h后在第一次注射的局部皮肤出现坏死，此即局部Shwa- rtzman现象。如果两次均为静脉注射次休克剂量LPS，10h后可出现全身广泛出血、坏死，尤以肾为著，即DIC。现认
16、为第一次剂量的内毒素封闭了单核吞噬细胞系统，以至不能消除第二次注入的内毒素。内毒素还能活化凝血因子，使纤维蛋白原转变为纤维蛋白；并因血小板与纤维蛋白原大量消耗，以及内毒素活化分解纤维蛋白，进而产生出血倾向。,内毒素的生物学作用,少量内毒素有免疫调节作用 可激活B细胞产生多克隆抗体，激活巨噬细胞和NK细胞，诱生IFN、TNF、IL等多种细胞因子，增强非特异性免疫功能等。,（二)细菌的侵入数量与途径,侵入数量：1. 病原菌毒力极强，极少量的侵入即可引起机体发病。2.大多数病原菌需要一定的数量才能引起感染，少量侵入易被机体防御机能所清除。 途径：即病原菌的侵入部位。多数病原菌只有经过特定的门户侵入，并在特定部位定居繁殖，才能造成感染。,三.机体的抗菌免疫,（一）胞外菌感染的免疫 （二）胞内菌感染的免疫,（一）胞外菌感染的免疫,胞外菌的概念：是指寄居在宿主外的组织间隙和血液、淋巴液、组织液等体液中的细菌。 人类的多数致病菌属胞外菌：主要有葡萄球菌、链球菌、脑膜炎奈瑟菌、淋病奈瑟菌、志贺菌、霍乱弧菌、白喉棒状杆菌、破伤风梭菌等。 胞外菌的致病机制：产生外毒素、内毒素等毒性物质引起炎症反应,
