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1、第四十二章 四环素类及氯霉素类 Tetracyclines & Chloramphenicols,四环素类及氯霉素类药物属广谱抗生素,对革兰阳性菌和阴性菌具有快速抑菌作用,对立克次体、支原体和衣原体也具有较强的抑制作用;其中四环素类尚可抑制某些螺旋体和原虫。,内容提要,四环素类四环素多西环素米诺环素 氯霉素类 氯霉素甲砜霉素,内容提要,教学基本要求,掌握: 1.四环素类药物的抗菌谱、抗菌作用机制、临床应用;2.四环素的体内过程、不良反应;3.氯霉素的抗菌谱、抗菌作用机制、临床应用及不良反应。 熟悉: 多西环素和米诺环素的特点。 了解: 1.广谱抗生素的概念和药物分类;2.其他药物的特点。,第一
2、节 四环素类,化学结构中均具有菲烷的基本骨架,是酸、碱两 性物质,在酸性溶液中较稳定,在碱性溶液中易 破坏,药用其盐酸盐。 本类药物的抗菌谱、抗菌作用机制和临床应用相 似,属快速抑菌药。 药物分类 天然品:四环素、土霉素、金霉素、地美环素 半合成品:多西环素、米诺环素、美他环素,【抗菌作用特点】 抗菌活性:米诺环素多西环素美他环素 地美环素四环素土霉素。 由于新型高效抗菌药的不断出现,四环素类药 物的不良反应成为突出问题,四环素已不再作 为本类药物的首选药。首选多西环素。 土霉素仍可用于治疗肠阿米巴病,疗效优于其 他同类药物;对细菌感染很少使用。 金霉素仅保留外用制剂治疗结膜炎和沙眼。,第一节
3、 四环素类,【抗菌机制和耐药机制】 与核糖体30S亚基的A位特异性结合,阻止氨基酰tRNA 进入A位,抑制肽链延长和蛋白质合成。 改变细菌细胞膜通透性,使菌体内核苷酸及其他重要成 分外漏,抑制细菌DNA复制。 高浓度时具有杀菌作用。 耐药机制 细菌基因表达增强,大量生成核糖体保护蛋白。 细菌染色体突变,导致细胞壁的外膜孔蛋白 OmpF减少,药物难以进入菌体。 细菌产生四环素类药物泵出基因,使菌体内药物浓度降。 细菌产生灭活酶,使药物失活。,第一节 四环素类,【临床应用】 四环素类药物仍可作为下述疾病的首选药。 立克次体感染(斑疹伤寒、Q热和恙虫病等); 支原体感染(支原体肺炎和泌尿生殖系感染)
4、; 衣原体感染(鹦鹉热、沙眼和性病性淋巴肉芽肿); 某些螺旋体感染(回归热等); 幽门螺杆菌感染引起的消化性溃疡; 肉芽肿鞘杆菌感染引起的腹股沟肉芽肿; 鼠疫、布鲁菌病、霍乱、牙周炎。,第一节 四环素类,【抗菌特点】 对革兰阳性菌的抑制作用强于阴性菌,极高浓度 时具有杀菌作用。 对革兰阳性菌的作用不如青霉素类和头孢菌素类。 对革兰阴性菌的作用不如氨基糖苷类及氯霉素类。 对伤寒杆菌、副伤寒杆菌、铜绿假单胞菌、结核 分枝杆菌、真菌和病毒无效。,四 环 素,第一节 四环素类,【体内过程】 食物或其他药物中的Fe2+、Ca2+ 、Mg2+ 、Al3+等金 属离子与四环素络合而减少其吸收。 碱性药、H2
5、受体阻断药、抗酸药降低四环素的溶解 度,减少其吸收。 酸性药物如维生素C促进四环素吸收。 可进入胎儿血循环及乳汁,并可沉积于新形成的牙 齿和骨骼中。胆汁中浓度为血药浓度的1020倍。 20%55%由肾脏排泄,可用于泌尿系统感染,碱 化尿液增加药物排泄。消除t1/2为69h 。,第一节 四环素类,【不良反应】 局部刺激作用:口服可引起恶心、呕吐、腹泻等症 状。肌内注射刺激性大,禁用。静滴易引起静脉炎。 二重感染:婴儿、老人、体弱者、合用糖皮质激素或 抗肿瘤药的病人,使用四环素时易发生。 真菌感染 多由白假丝酵母菌引起,表现为鹅口疮、肠 炎;应立即停药并同时进行抗真菌治疗。 假膜性肠炎 由四环素耐
6、药的艰难梭菌感染所致表现为剧烈 的腹泻、发热、肠壁坏死、体液渗出甚至休克 死亡;立即停药并口服万古霉素或甲硝唑。,第一节 四环素类,【不良反应】 对骨骼和牙齿生长的影响 四环素类药物与新形成的骨骼和牙齿中沉积的钙离子结合,造成恒齿永久性棕色色素沉着(俗称牙齿黄染),牙釉质发育不全;还可抑制胎儿、婴幼儿骨骼发育。 其他 长期大剂量使用可引起严重肝损伤或加重原有的肾损伤,多见于孕妇特别是肾功能异常的孕妇。偶见过敏反应,并有交叉过敏。也可引起光敏反应和前庭反应如头晕、恶心、呕吐等。 禁忌 孕妇、哺乳期妇女及8岁以下儿童禁用四环素和其他四环素类药物。,第一节 四环素类,多 西 环 素,属长效半合成四环
7、素类,是四环素类药物的首选药; 抗菌活性比四环素强210倍,具有强效、速效、长 效的特点;消除t1/2长达1222h,每日用药1次。 口服吸收良好,不易受食物影响。大部分药物随胆汁 进入肠腔排泄,肠道中的药物多以无活性的结合型或 络合型存在,很少引起二重感染。 少量药物经肾脏排泄,肾功能减退时粪便中药物排泄 增多,故肾衰竭时也可使用。 应饭后服用,以大量水送服,服药后保持直立体位30 min以上,以避免引起食道炎。静脉注射时,可能出 现舌麻木及口腔异味感。易致光敏反应。其他不良反 应少于四环素。,第一节 四环素类,米 诺 环 素,口服吸收良好,不易受食物影响。脑脊液中的 浓度高于其他四环素类。
8、消除t1/2为1122 h。 抗菌活性强于其他同类药物;此外,对四环素 或青霉素类耐药的A群链球菌、B群链球菌、金 葡菌和大肠埃希菌对米诺环素仍敏感。 主要用于治疗酒糟鼻、痤疮和沙眼衣原体所致 的性传播疾病,以及上述耐药菌引起的感染。 除四环素类共有的不良反应外,米诺环素产生 独特的前庭反应,出现恶心、呕吐、眩晕、运 动失调等症状;首剂可迅速出现,女性多于男 性。用药期间不宜从事高空、驾驶和精密作业。,第一节 四环素类,第二节 氯 霉 素,1950年发现氯霉素诱发致命性不良反应(抑制骨髓造血机能),其临床应用受到极大限制。氯霉素的右旋体无抗菌活性,但保留毒性;目前,临床使用人工合成的左旋体。
9、【抗菌特点】 对革兰阴性菌作用强于阳性菌,属抑菌药;对 革兰阳性菌的作用不如青霉素类和四环素类; 对流感嗜血杆菌、脑膜炎奈瑟菌、肺炎链球菌 具有杀灭作用; 对结核分枝杆菌、真菌和原虫无效。,【作用机制】 与细菌核糖体50S亚基的肽酰转移酶作用位点结合, 阻止P位肽链的末端羧基与A位氨基酰tRNA的氨基发 生反应,阻止肽链延伸,抑制蛋白质合成。 氯霉素的结合位点接近大环内酯类和克林霉素的作用 位点;同时应用则相互竞争靶点,产生拮抗作用。 【耐药性】 细菌可通过突变、接合或转导机制,获得氯霉素耐药 基因,但耐药性产生较慢。 耐药菌产生氯霉素乙酰转移酶,使药物失活。 某些革兰阴性菌通过染色体突变,使
10、外膜特异性蛋白 质缺失,造成外膜对氯霉素的通透性降低。,第二节 氯 霉 素,【体内过程】 口服吸收良好,消除t1/2约2.5 h,有效血药浓度可维 持68 h。氯霉素广泛分布于各组织与体液中,脑 脊液中的浓度达血药浓度的4599%。 体内药物的90%在肝脏与葡糖醛酸结合而失活。代 谢产物和10%的原形药物由尿中排泄,亦能在泌尿 系统达到有效抗菌浓度。 无活性前体药琥珀氯霉素仅供静脉注射使用,在体 内水解释放出氯霉素。琥珀氯霉素在水解前已有20 % 30%由肾脏排泄,降低了药物的生物利用度。,第二节 氯 霉 素,【临床应用】 严格掌握适应证,一般不作首选药,用药期间定期检查血象。 耐药菌诱发的严
11、重感染 无法使用青霉素类药物的 脑膜炎、多药耐药的流感嗜血杆菌感染,且病情严 重,危机生命。 伤寒 应首选氟喹诺酮类或第三代头孢菌素。由于 氯霉素成本低廉,某些国家和地区仍用于伤寒。 立克次体感染 立克次体重度感染的孕妇、8岁以 下儿童、四环素类药物过敏者可选用。 其他 与其他抗菌药联合使用,治疗腹腔或盆腔的 厌氧菌感染。也可作为眼科的局部用药。,第二节 氯 霉 素,【不良反应】 血液系统毒性 可逆性血细胞减少:较常见,发生率和严重程度与剂量大或疗程长有关。表现为贫血、白细胞减少症或血小板减少症。及时停药可恢复。部分病人可能发展成致死性再生障碍性贫血或急性髓细胞性白血病。 再生障碍性贫血:发病
12、率与用药量、疗程无关,一次用药亦可发生。发生率低(1/3万),但死亡率很高。多在停药数周或数月后发生。幸存者日后发展为白血病的几率很高。,第二节 氯 霉 素,【不良反应】 灰婴综合征 早产儿和新生儿肝脏缺乏葡萄糖醛酸转移酶,肾排泄功能不完善,对氯霉素解毒能力差,药物剂量过大可致中毒;表现为循环衰竭、呼吸困难、进行性血压下降、皮肤苍白和发绀,故称灰婴综合征。一般发生于治疗的第2至第9天,症状出现2d内的死亡率可高达40%。 其他 口服用药时出现恶心、呕吐、腹泻等胃肠道症状。少数病人有过敏反应(皮疹、药热、血管神经性水肿)、视神经炎、视力障碍等。还可见溶血性贫血(葡糖-6-磷酸脱氢酶缺陷者)、二重感染。,第二节 氯 霉 素,甲 砜 霉 素,以甲砜基取代氯霉素的苯对硝基形成甲砜霉素,后 者具有更高的水溶性和稳定性,口服吸收完全。 甲砜霉素的抗菌谱、抗菌活性与氯霉素相似。与氯 霉素之间完全交叉耐药,但是细菌对甲砜霉素的耐 药性发展较慢。 抗菌机制、主要适应证及主要不良反应与氯霉素相 同。免疫抑制作用比氯霉素强6倍。 主要用于轻症感染。甲砜霉素对血液系统毒性主要 是可逆性血细胞减少,发生率高于氯霉素;但是未 见诱发致死性再生障碍性贫血和灰婴综合征的报道。,第二节 氯 霉 素,