先天巨细胞病毒感染课件

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1、先天巨细胞病毒(CMV)感染,首都儿科研究所 李莉,巨细胞病毒 （cytomegalovirus CMV）,CMV含双链DNA，约235240kb。 该病毒在-4可生存数日，56半小时紫外线下5分钟即可失去病毒活性。,巨细胞病毒 （cytomegalovirus CMV）,导致巨细胞包涵体病（cytomegalic inclusion disease，CID） CMV和单疱病毒、水痘病毒，均属疱疹病毒家族成员。 CMV不同于单疱病毒和水痘病毒 缺少TK酶 TK酶存在是无环鸟苷发挥抗病毒药物作用不可缺少的关键环节，由此提示无环鸟苷无对抗CMV作用,CMV感染病理特征 多导致全身性感染,CMV攻击

2、的靶细胞 全身分布细胞 上皮细胞、内皮细胞、成纤维细胞 外周血白细胞 特殊实质细胞 脑神经细胞、视网膜细胞、消化道平滑肌细胞、肝细胞 宫内感染时常先累及胎盘并导致胎盘功能下降。,CMV感染病理特征,CMV体外培养可在人胚肺、肾、睾丸、皮肤成纤维细胞中生长 被感染细胞肿胀变大，形成多核巨细胞，核内、胞浆内有包涵体生成 核内包涵体具特征性，直径810m，占据核中央的大部分，苏木精染色成紫红色，周围有一亮圈，酷似猫头鹰眼睛 病理学方法以发现此包涵体细胞为诊断依据。,CMV感染病理特征,CMV感染病理特征,CMV感染病理特征,CMV感染特点,CMV感染的显著特点是潜伏活动感染 潜伏的CMV病毒主要存在

3、于单核/巨噬细胞 活动感染时病毒由血管内皮细胞、单核/巨噬细胞及PMNL经血运途径全身播散 易感对象免疫功能缺陷： 器官移植病人 肿瘤 AIDS病人 免疫力尚未成熟的新生儿,CMV感染流行病特点,CMV感染为全球性分布 卫生经济状况差的国家正常人群血清抗体阳性率高达100% 国外新生儿先天CMV感染的发生率为0.5%-2.5% 美国 1% 英国、丹麦、瑞典 0.3% 非洲 1.4% 国内各地报告母婴感染率差异很大 脐血IgM 阳性率 0.6-8.5% 新生儿尿 PCR 阳性率 6.5-27.3%,北京地区CMV IgG阴性孕妇年龄分布 北京地区母婴巨细胞病毒感染调查协作组,北京地区先天性CMV

4、感染调查结果 北京地区母婴巨细胞病毒感染调查协作组,先天性CMV感染共收入1756例新生儿 母亲1752例，孕期血清 IgG 阴性9.23 阳性90.77 母亲孕期活动感染51例，占2.90 再发性感染49例，占2.79 原发性感染2例，占0.11 先天性感染4例，感染率0.23%，均为无症状性感染,CMV感染流行病特点,CMV生后感染 生后密切接触，体液传播，输血后感染也较常见。 母乳中排毒的婴儿的感染率为78.9%，而母乳阴性者婴儿的感染率为12.9%。 儿童感染率为57.9-83.3%,CMV感染临床表现,先天感染的患儿中约10%出生时有症，90%为无症状感染 网状内皮系统、血液系统和中

5、枢神经系统最易受累 早产或小于胎龄儿 小头畸形、脑积水、脑室周围钙化 贫血、皮肤淤斑、淤点、黄疸 肝脾肿大 疝 先天性心脏病及消化道畸形少见,CMV感染临床表现,CMV感染临床表现,CMV感染临床表现,辅助检查,一般检查 血常规：血色素下降，血小板减低。 脑脊液蛋白异常升高。 头颅CT：脑积水，脑室周围钙化。 病理：尿病理学方法敏感性低于50% 病毒分离：是诊断CMV活动感染最可靠的方法。快速病毒分离法只需培养16-48小时。,辅助检查,血清学方法：常采用酶联免疫吸附试验(enzyme linked immunosorbent assay ELISA)， 假阴性 对免疫功能不全病人：新生儿、器

6、官移植病人、肿瘤病人、AIDS病人受一定限制 假阳性 IgM的检测还可能受IgG的影响,辅助检查,抗原血症检测方法（ antigenemia assay AA） 活动性感染敏感特异指标，优于病毒分离和ELISA，接近于PCR，特异性90%以上。 特别用于监测疗效。 新生儿感染后病毒表达抗原性差，不适合用于新生儿。 孕妇病毒血症时间短暂，不适合孕妇活动感染诊断。,辅助检查,分子生物学方法 杂交方法，组织切片 PCR定性：血、尿、乳汁等 PCR定量：对病毒负荷进行量化，临床广泛应用，特别用于监测疗效。 RTPCR检测CMV mRNA是诊断CMV活动感染的一项可靠指标，敏感性受限。,诊断,原发感染和

7、再发感染 先天感染、围生期感染和生后感染 生后14天内诊断为先天感染（congenital infection）； 第3周-12周诊断为围生期感染（perinatal infection）； 12周后诊断则为生后感染（postnatal infection） 活动感染和潜伏感染,母亲CMV感染的诊断 CMV IgG 亲和力判断原发感染,只有不到5%原发感染孕妇呈现轻微的症状， 低热、肌肉酸痛、淋巴结轻度肿大 实验室可能发现转氨酶的轻度升高或淋巴细胞增多CMV IgG 亲和力是判别孕妇原发感染的可靠手段 抗体亲和力是指多价抗体和多价抗原的结合能力 原发感染产生的抗体亲和力远不如再发感染者 抗体低

8、亲和力提示感染新近发生和原发,母亲CMV感染的诊断 CMV IgG 亲和力判断原发感染,The determination of anti-CMV IgG avidity, performed before the 16th18th week of pregnancy, sensitivity 100% After 20th weeks gestation, sensitivity is drastically reduced (62.5%)Viral Immunol 2000;13:13741,母亲CMV感染的诊断,孕期从尿和宫颈分泌物的病毒会减少或停止 结论：孕妇尿和宫颈排毒状况不能全面反

9、映孕妇的感染状况 孕妇病毒血症持续时间很短 一组研究中抗原血症和PCR方法用于原发感染的孕妇判断CMV宫内感染发生情况 实际的敏感度分别只有14.3%和47.6% ，特异性和阴性阳性预测值也很低结论：母亲血液中的病毒分离阳性或抗原血症的结果对判断宫内感染发生、胎儿受累情况帮助不大 Hum Immunol 2004;65:4105.,胎儿感染的诊断,B超 可以通过发现胎儿结构和发育异常判断是否宫内感染发生，但是其敏感性只有5%。Ultrasound Obstet Gynecol 1998;12:1513,胎儿感染的诊断,羊水病毒分离或和PCR检测具有高敏感性和特异性（，），是判断胎儿感染发生的最

10、好手段，不必要行脐带穿刺 穿刺时间最好选孕第21或22周，过早检测易产生假阴性结果 母亲孕2022周羊水中低病毒负荷提示胎儿受累轻或后遗症发生率低，如果两项均阴性可排除宫内感染 如果羊水PCR定性阳性,应参照定量PCR，拷贝数小于103 则症状性感染发生机会小 PCR 阴性结果几乎可100%除外宫内感染 Am J Obstet Gynecol 2000;183:47682. J Pediatr 2000a;137:905.,胎儿感染的诊断,J Clin Microbiol 2002;40:176772,胎儿感染的诊断,新生儿先天CMV感染诊断,金标准为生后2周内尿或唾液病毒分离阳性 新生儿血清

11、IgM阳性也提示先天感染，但是敏感性很低（35%70%） 出生后2周血液中DNA检测 纸片法微量血病毒检测已经应用到新生儿筛查。,先天巨细胞病毒感染 和其他宫内感染和败血症鉴别,治疗,Regression of fetal cerebral abnormalities by primary cytomegalovirus infection following hyperimmunoglobulin therapy Giovanni Nigro,方法 5例宫内受累胎儿 B超异常发现有：脑室扩大、脏器回声异常、胎盘厚度等 母亲输注HIG前后行超声检查，随访婴儿到3岁、7岁Prenat Diagn

12、 2008,Regression of fetal cerebral abnormalities by primary cytomegalovirus infection following hyperimmunoglobulin therapy Giovanni Nigro,Passive immunization during pregnancy for congenital cytomegalovirus infection Nigro G, et al,方法 血清学方法筛查， 181 例孕21周时诊断无症状原发感染孕妇，拒绝羊水穿刺HIG (100 U/kg)每月一次直到分娩结果 36

13、例使用丙种球蛋白，先天CMV感染发生率16% 对照组126例，先天CMV感染率56%（p0.01）N Engl J Med 353:1350-1362, 2005,CMV感染生后治疗 丙种球蛋白,没有专门用于治疗CMV感染的对照研究 有关输血感染的相关报道提示其有一定作用 抗体阴性的母亲所生早产儿接受血液制品后获得CMV症状性感染 同样的血制品却仅导致CMV抗体阳性母亲所生早产儿无症状感染Pediatr Infect Dis , 1983J Pediatr , 1981,CMV感染生后治疗 丙氧鸟苷Ganciclovir,三磷酸丙氧鸟苷可被三磷酸鸟苷识别并抑制GTP与DNA结合并且直接抑制DN

14、A聚合酶，抑制病毒复制 丙氧鸟苷转化为三磷酸形式才起作用，该转化过程第一步由CMV的 UL97基因编码的酶完成 丙氧鸟苷成人半衰期3 - 4小时 有广泛的组织分布 99%从肾脏以原形排出 49天内的新生儿和小婴儿的半衰期2.4小时,CMV感染生后治疗 丙氧鸟苷Ganciclovir,副作用 丙氧鸟苷在新生儿有较强骨髓抑制作用 对男性患儿性腺有毒性作用 动物实验提示潜在致癌作用对于无症状感染，不论为产毒性或非产毒性感染目前不主张使用,CMV感染生后治疗 丙氧鸟苷Ganciclovir,1994年首次用于12例神经系统受累先天感染病例 方法： 5例接受5mg/kg次，每天2次；7.5mg/kg次每

15、天2次，2周后改为10/kg次，每周3次，维持3月 结果： 第一组3例停止排毒，而第二组所有病例均停止排毒停药后两组病例均出现尿中再次排毒 18月龄时第一组中1例第二组中4例获得正常神经发育，2例视网膜炎18月时眼睛检查正常，3例出现耳聋Pediatr 124, 1994,Ganciclovir Ganciclovir treatment of symptomatic congenital cytomegalovirus infection: results of a phase II study,方法 严重先天症状性感染病例，分两组：静脉8 mg/kg/d，14例；12 mg/kg/d, 28例，连续6周治疗 结果 小剂量组和大剂量组分别有19%因副作用停止用药，81%病例完成6周的连续用药，随访到24月龄，24%患儿完全正常，死亡3例，坏死性小肠结肠炎1例，CMV肺炎1例，多重感染1例 实验室指标大剂量组病毒清除效果优于低剂量组 副作用：暂时性粒细胞减低占30%， 血小板低于5万/UL 占38%（小剂量组5例，大剂量组12例）J Infect Dis 75:1080-1086, 1997,