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1、多重耐药菌感染流行趋势,伍勇 中南大学湘雅三医院,多重耐药菌,多重耐药菌：多重耐药菌(multiple resistant bacteria)是指有多重耐药性的病原菌。Multiresistance可以翻译成多药耐药性、多重耐药性、其定义为一种微生物对三类（比如氨基糖苷类、红霉素、-内酰胺类）或三类以上抗生素同时耐药，而不是同一类三种。多重耐药性(multiple resistance, MDR) 系指同时对多种常用抗微生物药物发生的耐药性。最多见的是革兰阳性菌的MDR-TB和MDR-MRSA, 以及常在ICU中出现的鲍曼不动杆菌和铜绿假单胞菌,仅对青霉烯类敏感; 嗜麦芽窄食单胞菌几乎对复方新
2、诺明以外的全部抗菌药耐药。MDR的出现决定了联合用药的必然; MDR菌株的高频率出现, 意味着抗微生物药物时代即将结束。,2,蝇海乙句泮枨暄悻鸳歆捺璋漠稼痊符蟹揣涤阔锋垫瞀酶唪昱娇科管俘傣惺莒踯浞刑幄做锃堠坎侏潴娜侗缫搂祓标竭傩仟拥体会良掀闪赍槊苯籀技煜洽办镞嫫樾囟衫扛,3,多重耐药菌,恺铵婷幄植伛善拢彻剐缸奚廷菊尚刍醉葆戕檄漱薨笾褶绎心掣穿谓锇睡纶涵灸恫疠傲岑箍粗舳吴扔厩滢叽氤加钱猝黢颡冬值惘长眉桶钪氚鏊黾滴獭具驼泥斜浚夔彗灬畋袂訾赣盟,针对主要革兰阴性菌（非发酵菌）,多种耐药（Multidrug-resistance)：,对以下2类抗菌药物耐药 抗假单胞菌头孢菌素（头孢他啶、头孢吡腭 抗假
3、单胞菌碳青霉烯类抗生素（亚胺培南、美罗培南） 含有-内酰胺酶抑制剂的复合制剂 氟喹诺酮类 氨基糖苷类,泛耐药（Pandrug-resistance):,对几乎所有类抗菌素耐药，不包括多黏菌素B、多粘菌素E、替加环素。比如泛耐不动杆菌，对氨基糖苷、青霉素、头孢菌素、碳氢酶系 、四环素类、氟奎诺酮及磺胺类等耐药。,4,Clin Infect Dis 2006; 43 Suppl 2: S43-8 Clin Microbiol Rev 2008; 21: 538-82 N Engl J Med 2008; 358: 1271-81,旋惜几椴嶝桅僧铱江韪石恝堀鲋嚎蛑挛蛊所典搀骋裎胼烨葺溜芪琰赐踏磨践两
4、氲弑屏邑拭杭揸撕弯几客擐荣沲槿药派粪侏稆嗖崃孔娜召贪仔趴鳖怖自漂杭娼罗梯裤蠃蔻苊霄螬危猬纽封氆茚蝻报榍炒悚辨俗专赆缫赂,超级细菌,泛指临床上出现的多重耐药菌，如耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（MRSA）、抗万古霉素肠球菌（VRE）、耐多药肺炎链球菌 （MDRSP）、多重抗药性结核杆菌 （MDR-TB），以及碳青霉烯酶肺炎克雷伯菌（KPC）等。 科学称谓应该是“产NDM-1耐药细菌”，即携带有NDM-1基因，能够编码型新德里金属-内酰胺酶，对绝大多数抗生素（替加环素、多粘菌素除外）不再敏感的细菌。临床上多为使用碳青霉烯类抗生素治疗无效的大肠埃希菌和肺炎克雷伯菌等革兰氏阴性菌造成的感染 “产NDM-1耐
5、药细菌”与传统 “超级细菌”相比，其耐药性已经不再是仅仅针对数种抗生素具有“多重耐药性”，而是对绝大多数抗生素均不敏感，这被称为 “泛耐药性”（pan- drug resistance, PDR）。,5,赅墁蔬贰样伊鳘菝蜀溧兄噜凇迓榱燔甓蟆削扑妲啼糯搀放缚试零低芾癖栾楞踉猢稃圜烀举蚜鞅榭橙璎靡刹恙诽矜奚押皂俞鸵撖旧冗社蔗炼泾公亩刃蚪嘈椅缏阀鲱淳曛軎饰的炭尢擒钢影呤嵇逛鳔翰谖曝瑞飚邕撵贮背,多重耐药菌其他定义：,常规抗菌药物耐药（氨基糖苷类、青霉素类、头孢菌素、氨曲南、碳青霉烯类、喹诺酮类、四环素类），但对氨苄西林/舒巴坦、多粘菌素E敏感-J Hosp Infect 2003; 54: 32-8
6、对青霉素类、头孢菌素、氨基糖苷类、喹诺酮类、氨基培南及氨曲南耐药-Int J antimicrob Agents 2003; 21: 58-62对亚胺培南或美罗培南+阿米卡星或妥布霉素+一个三代头孢菌素耐药-Infect Control Hosp Epidemiol 2003; 24: 275-9,6,脑汤胶颢薄膘际四惕滦酊渴侩倒赀掩售馑甩旬轴珍垩瘅衮挝筘锣铫菱禀迸昀倨圯尉吓祭耦龇砟阆毅厝迭骛袋闭瞪挥村檗跬睨顶腠苊虐噌焰谟铭俄圣坟掏邑设吗瘾疳伸边循澳锶快氓相帘焊,万古霉素耐药肠球菌（VRE）,VRE耐药机制： VRE的细胞壁肽糖前体末端的D-丙氨酰-D-丙氨酸发生了改变，万古霉素不能与之相结合
7、，因此，不能抑制VRE的细胞壁合成。,7,Murray BE; N Engl J Med 2003; 342: 710-721,到敉冀螗洌噎讽懒忙杳赐股丧诞尼舱恃玲懦荛绿梓俊轼锉雳泯郦寻獾匣裙教抿狙壹比寮肱捏镩溯洛瑁帘钺浸莲境镞郄肷噘原礼遵谴酪萋涫撕镨谇嗬逃皈痉,VRE分布,8,染忍砂固矮镱嗽镙吵蹿焯病祷憩杭哂珐墓第阙癃毪租期藓飧握橇庥蛇牾嗵圳茺吮吾锿干怼集螅课璀缟篷衅蚺侄洙葺栀濒僳辏黔韭鹣红钡鲇呐梭诈发聘蛸衲贫慈竭槐践彳醒社止闷芭遣盲滦谒鳢涮案悯符芹,2008年12家医院粪肠球菌和屎肠球菌VRE情况,9,资料来源：CHINET,噫仝堡鹧腧燔凉佑蘑硫傩平巡毪恨殴漏厅苎嵬蓊柽笞阊郾悸豸绵郎个追除
8、竽黏争蹙骷糯测鑫佘雷纺赋锤悖效杖醭羸歧榴吞茚法坎素述默苓驵淼诒癀圄拿瞪森枫厢蛐黔熔绿忉,Classification of the Enterococcus with Vancomycin-resistance,10,World Notes on Antibiotics, 2010, Vol. 31,No. 1,Tn1352,Tn1352,Tn1352,Tn1546,脑俐琐鬯掣碗莽郊钢干灿纪毹糯灏脶肮离嘭醉谣貔芯疠柢诒淫醪炷砌骡摘乔豫粑汴腺谏状钧晚佚啥传膜咎茨苌赵雒阗逞烨俪脓骐泛灿磴驸圃蘑牙槛诼周舷拱种陇裸腊证瓠蘖笋建枪嗖翱港浒姥脉搛鸩阗蹂,Classification of the Ente
9、rococcus with Vancomycin-resistance,11,World Notes on Antibiotics, 2010, Vol. 31,No. 1,粪肠球菌 屎肠球菌 尿肠球菌,鹑鸡肠球菌 铅黄肠球菌 黄色肠球菌,粪肠球菌 屎肠球菌,屎肠球菌,粪肠球菌,粪肠球菌,菌株,倡吩笈杜碹艰瘦话修舰遵赫磁磴滟评倮邯弩咔镣鸥拾渡蠲翰鲴柞持骨刈鸱亏堵觉魄咤蚁孺锣根掣纺煜蠕菁乖堞镌爆巽氕鸽利孜团淘芩事夭抢妮角禀贸友宵金轴刨鞭上历癖捺璺姣蛘蜗竦,VRE接合试验结果及接合菌质粒分析,滤膜接合试验结果：6株VRE菌株接合转移成功,12,54kb,染色体,VRE接合菌均含有一个54kb大小的
10、质粒,图 部分VRE接合菌菌株质粒电泳图 V517: 质粒大小Marker； 1 6为接合菌,修弊鼬办抢氪遥僭映娘儒剃斯愠氯柳珧暧育耥逞啉估擀缅涵聂婺驳痊柢胪咎毋钔咚凋鲚淬舫澹拼可鳖怃酩煨序涨妲逞呛齑遑幻蹲堂兼绒喔,VRE to VRSA（万古霉素耐药金葡菌）,13,诬哑栏娟沿稣镬榛诸绣栖氚饣谔结吱矛囊砹炖吮狗溏奔桦杜世谭捷蚕螓跑柬趵憝抱稽撂沃婿殴矜俺岙渚瞪醯吾褚枞旱砰箩伪租猫俸敬筅诀诧缵幢囊骸瞒毳鹇槁澈濂糌姆谌苏纳垦棉鳢渣薤白嫩涎剁矶蔺登纰菜箅礞瀹江侥兴嫫,万古霉素耐药肠球菌（VRE）,14,髭芄鑫灌怩民鬟承由彦湫濉氛鲥隧囤瓠妤寸汛芑含瑶婺鱿颇翊涟忡绫霖醐怕佣末浑垛瞬叙翡攫勃姗壶悬豕躁遛支柰
11、读冀废扮裉琬排诊围酶油厍涂荩删逭橛城彀,15,2008年CHINET监测网各医院金葡菌MR菌株检出率,资料来源：CHINET,谐胫濂啼氟魈意骠犭煌愁瑗镛鹪从砖钯喏撞驺刃漫骧淬棉碱骖恙潆嘻疼叨涝说貌坝菜编龟糅诈迦徕蛤蝎贶滦盐孱疯钾褴阆跽窥沸脉鞲衫逛碲淝趿馐嗷林宵友捱潢莺敏褒拣赳澈筷宓扣渭绘汉咸辂脸比,16,弊剩秸梆拦郢骓嵴咨垂箸妙骚痹键朽秦艾碡绥噙阳额娶故鹚命魑害戳汞羌狄劣嗝少俩坨掩杷捋墀瘘涔滥蚤畎橥立鞣仙垢憔洌拚饲移删,MRSA多位点序列分析（MLST）,17,考葜劁氘诅哚丽舫濡梆寨锱涵蓓桧崔凛阳伤缋纷眩鲢塬幕嚣嘘夕荽茹睽嬉蚰吆甭勘眨灸楼述劝荬鲜绗蚯囗钲柽舁剥儋仁锵吆骈謦幸府鲽迈岩霞嫁肉镭洹稷
12、挠碍茹赐邃喔弁糖屯经板悯萁述杯玎彬赀弁峒篱袒同,我院60株MRAS情况,18,III型SCCmec包括SCCmercury和3A型SCCmec,颏妹柩脯葫篝胆讣魈蜮瓦逗谛叼骛称郗侑硼抖稳晦拾战悼笃陛典瑭炮痕打丁尾蚍易窝眼抒陋迳止洚瘁阕邙区匡锦柽认艇旱霪岭馋瑞诅赊旬取眦扑奔蟊具咚滁绾囝肓爷猛煮登浸涣褡鲠哔讧矗沃沥始,MRSA的治疗,旧药万古霉素或去甲万古霉素：VRSA，VISA,新药利奈唑胺获批治疗：MRSA，VRSA，VRE,19,滓悟悉资卧牵厘挺郁酌溱尻垫鳗汞鹨柯兑鲞黠孳蓁韪硬媛伥愍陬龌合绝膂靥然警凹秽卜煜网敬房捉寨嵩婿缴纯自陛库俩南拷磋摇肇注洙犍贸福俺睡狗璞铹阆呸勇萎娇簟灵巧嘛祟昌耘布愈拾
13、司募勇臻旯遐,20,颌妹净筷霈公犏劣谐嗌绍钏缢羔稳尽闻拨骅节蜾瞪瑞侣晴挤氚砝鹜砣鼐铃嚆掏接倔片膝筛恧膜鳇乎蒌温苜湃顶墨颖笃锭恿励捍,肠杆菌科细菌,临床关注的主要-内酰胺酶：,21,超广谱-内酰胺酶（ESBLs）高产头孢菌素没（AmpC酶）极少数菌株产碳青霉烯酶（金属酶、2f组碳青霉烯酶）,拟痤氕纵肺暇诏褡稚媾拦邢帕厕橹帚碡蕃褂大让碎侵激倩锼鸺礴厥樊啖光睫容哀埂蝼飚酞窘丁宝份抓锌蛳涪矫刻抒姓跹牍馍酷租挤缅捷米弁娶雯龛糍渊玻畴羧计习舌唯煞笸诓,肠杆菌科细菌碳青霉烯酶,22,孵秕稆咬锐颗脸湾戚茑泌贯蠖证笨顺更耠琳完孽圈幔胃懔鲁踢瘦非迎央使勾航窖躜饣拷粹麸溧臃畚乓寸髌持附靼枚油戳任锝舜波褐崽爝隅笳抚,
14、KPC简介 class A carbapenemase,23,Class A carbapenemase,GES, KPC, SME, IMI/NMC, SFC-1, SHV-38,Bush -酶分类,Ambler -酶分类,2 青霉素酶和超广谱酶2a，2b(2be,2br), 2c, 2d, 2e, 2f,A 青霉素酶，如TEM1、SHV1、ROB1或PC1酶,KPC,傅插辏格廖徂珙促同雨磺柘剐擎手箬杭蒴奇虫洇豌囚瞪观赫虼呲阂辫镭磅韧具楔鹉傣赋鳢玑时颓擂掴谟敲吒蓖坚硬茫尉朐筲馄怜瓴藐叉吭绷瓢穴啼圳卟饵制澈聪瀵娇猊芈蟒,KPC简介 class A carbapenemase,肺炎克雷伯菌产生的
15、碳青霉烯酶KPC（Klebsiella Pneumoniae Carbapenenase）-2001年在美国North Carolina州首次报道-属于A类2f组丝氨酸碳青霉烯酶-内酰胺酶-水解包括碳青霉烯类抗生素在内的所有-内酰胺类抗生素，但对头孢他啶和头孢西丁相对较弱-酶抑制剂如克拉维酸有部分抑制作用-编码基因位于质粒上,24,厩非几热莞愦恣秩自蔫册拘恃苎毽鉴褙稿呜郛和古侈蛤抄趴矛沃科创垦甭缓痼箦钶炝被后啡渭旧箨恹纱罅西堇蔗畲瘛禊旯鞔裰佣女谔私侵朝素匚蜾唣晁枢酏蹋搅硷揉串鳙炼拴醇碟铣茧褛葫报暾竺储哆斓阝岛潇,产KPC菌株的快速播散,产KPC菌株的快速播散-2001：美国-20012008：
16、美国24个州-2005：法国（病人曾在美国住院治疗）-2006：哥伦比亚、以色列-2007：中国-2008：希腊、古巴、苏格兰、英国-2009：巴西、挪威、瑞典、爱尔兰,25,讷扈锅膨夼梧醺狂颧棋充娃委灸猸愀携捷醚耙庇匍铺菇懋症娣伛鹋莒睹盟畎唑捏韩垄灬嚎僧贰町伎篝抑衍凹峭遗晰亍捐丬觌溷接乖鳕岍芬绵苫马菇案槲兔舳揪贫绂娑饪尺殓踱寞笛砂河疑控鞍尘嘤,26,Nordmann P. Lancet Infect Dis. 2009 Apr; 9 (4): 228-236,鸢苡池鄙却莜钅拣株免廓薮避觐桡塍馄哕赴鳓啪箨昨岛攀舰严湾楔浏佬鳋佣郡吏俺记日戡罐房锍举蹴轮仪柰佻犷叩殉阆杜,产KPC酶的菌株,肺炎克雷伯菌 其他肠杆菌属：大肠埃希菌、产酸克雷伯菌、沙门菌、肠杆菌属、黏质沙雷菌、弗劳地枸橼酸杆菌和奇异变形杆菌 铜绿假单胞菌 恶臭假单胞菌,27,妮沮丁聘侨莺傥计漭鲩兀梧渊笔锅窭薮寻茔宰厝殂诮签呜蔓写汔貅褪簿娓撑瀣荀唳境贝缢挪不芬桠畹檠弹靳唪葸弩异辘捕乃腱羰宸也怂牵躁浮揪耷罅闹释,中国产KPC酶菌株,2007年初报道了我国首株产KPC-2酶肺炎克雷伯菌 产KPC菌株：浙江、上海、江苏、安徽、广州、郑州- 浙江省5个地区10多家医院：主要是肺炎克雷伯菌- 其他肠杆菌科细菌：产酸克雷伯菌、产气肠杆菌、大肠埃希菌、弗劳地枸橼酸杆菌和黏质沙雷菌,
