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1、,流感与肺炎球菌疾病的 免疫策略曾光 2015年7月,内容提要,流感与肺炎球菌疾病 人口老龄化、慢性病上升的挑战 流感病毒与肺炎链球菌的合并感染 流感与肺炎链球菌疫苗的联合接种,流感与肺炎球菌疾病,流感：最活跃的传染病,流感病毒引起的急性呼吸道传染病 病原体：流感病毒A、B、C 3个型别流行病毒为A（H1N1）、A（H3N2）和B型 传播途径 呼吸道飞沫近距离传播、接触病毒污染的物体表面传播，也可能存在空气传播,2. Hausdorff WP et al. Clin Infect Dis. 2000;30:100-121,流感不是普通感冒，可造成严重后果1,流感后果更可怕流感可造成大量发病、住
2、院，甚至死亡！ 2004-2009 年我国年均流感相关呼吸系统疾病、呼吸和循环系统疾病及全死因超额死亡率分别达到5.0/10万、11.1/10万和13.8/10万,流感症状更严重 起病较急：流感一般表现为急性起病、发热（可达39-40），伴全身症状，也可有呕吐、腹泻等症状; 症状更重：轻症流感常与普通感冒表现相似，但其发热和全身症状更明显; 易出现并发症：重症病例可出现病毒性肺炎等及肺外表现和多种并发症。,中国疾病预防控制中心，中国季节性流感疫苗应用技术指南（2014-2015）,流感对家庭和社会造成了沉重的经济负担,中国疾病预防控制中心，中国季节性流感疫苗应用技术指南（2014-2015）,
3、直接医疗成本为1093412409元/人 患慢性基础疾病者的医疗成本（1507216654元/人） 无基础疾病者（76245997元/人）,直接医疗成本为3931元/人 收入重症监护室治疗患者的直接医疗成本（中位数8335元/人） 普通病房就诊病例（中位数3875元/人）,流感感染会增加抗生素滥用,中国医院大多数流感患者均接受抗生素治疗,使用抗生素： 并不改善流感治疗效果 但却使治疗费用增加了1倍,曹彬, 等. 中华结核和呼吸杂志, 2008,31(7):483-489.,8,: 100 nm,肺炎链球菌：疾病负担最大的感染性疾病,肺炎球菌是一种革兰氏阳性有荚膜的双球菌 肺炎球菌外面包裹着一层
4、荚膜多糖，荚膜多糖具有致病性 1 荚膜多糖决定肺炎球菌的血清，已有90种血清型 1，7种主要血清型导致80%以上侵袭性病例 2 荚膜多糖是抗原，针对荚膜多糖所产生的抗体可对人体产生保护作用，疫苗也以此为基础研制 1,1. CDC. Epidemiology and prevention of vaccine-preventable diseases. 10th ed.; 2007:257-270 2. Hausdorff WP et al. Clin Infect Dis. 2000;30:100-121,9,肺炎球菌疾病,鼻咽部定植,肺炎,鼻窦炎,中耳炎,菌血症,脑膜炎,骨髓炎,肺炎,肺炎球
5、菌疾病：由肺炎球菌感染造成的一系列疾病的统称。在局部，可引起非侵袭性疾病，如中耳炎、鼻窦炎、非菌血症性肺炎等；进入血流，可引起侵袭性疾病（IPD）：如脑膜炎、菌血症、菌血症性肺炎等,IPD=侵袭性肺炎球菌疾病 2. Centers for Disease Control and Prevention (CDC). Active Bacterial Core Surveillance Report, Emerging Infections Program Network, Streptococcus pneumoniae, 2012. cdc.gov/abcs/reports-findings/
6、survreports/spneu12.pdf. Accessed June 11, 2014. 3. European Centre for Disease Control and Prevention (ECDC). Surveillance of invasive bacterial diseases in Europe, 2011. Stockholm: ECDC; 2013. ecdc.europa.eu/en/publications/Publications/invasive-bacterial-diseases-surveillance-2011.pdf. Accessed J
7、une 11, 2014. 8. Chiang CS et al. Vaccine. 2014;32:33453349,欧洲, 2011 台湾, 2012 美国, 2012,儿童和老年人是肺炎球菌的主要易感人群,.,中国肺炎链球菌疾病负担的评估,一项综述显示:1 2000-2004年香港医院管理局,65岁成人IPD发病率为:7.7/100,000 国立台湾大学医院住院病例数据,IPD发病率:2000-2005年 62/100,000 2006-2008年 38/100,000 1995-2001年香港肺炎球菌性菌血症病死率为27.3%，65岁成人为50.6%2,1. I.F.N. Hung e
8、t al. / International Journal of Infectious Diseases 17 (2013) e364e373,肺炎球菌耐药严重已成为全球性难题,中国,Kim S H, Song J H, Chung D R, et al. Changing trends in antimicrobial resistance and serotypes of Streptococcus pneumoniae isolates in Asian countries: an Asian Network for Surveillance of Resistant Pathogens
9、 (ANSORP) studyJ. Antimicrobial agents and chemotherapy, 2012, 56(3): 1418-1426.,韩国发现“超级耐药肺炎球菌”,2011-2012年就诊的510患者中，发现5例超级耐药肺炎球菌感染 平均71.8岁，为养老院或疗养医院患者，患有中风等疾病 对四环素等6中常用抗生素完全耐药，对万古霉素等两种药只微弱敏感韩国中央日报，2014年7月10日,人口老龄化、慢性病上升的挑战,我国面临人口老龄化的严峻挑战,中国人口与发展研究中心,中国老年人口疾病负担增长迅速,疾病就诊经济负担的增长速度明显大于老年人口的增长速度,年均增长4.4%
10、,年均增长14.9%,年均增长19.1%,钱军程, 等. 中国卫生政策研究. 2012;5(2):12-16.,16,中国城市居民主要死因,中国心血管病报告编写组. 中国心血管病报告2013 概要. 中国循环杂志. 2014;29(7):487-491.,我国慢性疾病患病率,Zhong N, et al. Am J Respir Crit Care Med 2007, 176: 753-760. 中国心血管病报告编写组. 中国心血管病报告2013 概要. 中国循环杂志. 2014;29(7):487-491. 中国心血管病报告编写组. 中国心血管病报告2012 概要. 中国循环杂志. 2013
11、;28(6):408-412.,约2.7亿,450万,心血管病约2.9亿,18,流感/肺炎球菌感染会恶化病人的病情,1. Papadopoulos NG, et al. Thorax, 1998;53(11):913-4. 2. Message SD , et al. Eur Respir J, 2001;18(6):1013-25. 3. Naghavi M, et al. Circulation 2000;102(25):3039-45. 4. 沙庆焰. 中国误诊学杂志. 2009;10月 9(30):7451-2. 5. Butler SO, et al. Pharmacotherapy
12、, 2005;25(7):963-76. 6. Aymard M. Rev Pract, 1994;44(20):2771-9.,流感/肺炎球菌感染,呼吸道 局部炎症1,2,支气管 过度敏感1,哮喘恶化1,发热、脱水 炎症,血粘度/凝固 心率过快 血管斑块破裂,心血管疾病 发作风险增加3,全身性反应2：,慢性肾功能不全的急剧加重4,代谢异常5,血糖过高3,5,糖尿病 症状恶化6,心血管疾病3：,老年人及慢病患者感染流感/肺炎球菌疾病 死亡风险成倍升高,流感住院患者死亡风险增加的倍数1 （与无潜在疾病者比较） *与10-19岁人群比较,Campbell A, et al. CMAJ 2010.
13、182(4): 349-355. Feikin DR, et al. Am J Public Health 2000; 90:223-229.,侵袭性肺炎球菌疾病(IPD)住院患者死亡风险增加的倍数2 （与无潜在疾病者比较） *与17岁人群比较,老年人流感和肺炎住院率高,香港流感和肺炎超额住院率为 0-14岁： 70.4/10万 15-39岁：2.9/10万 40-64岁：6.8/10万 65-74岁老年人：58.7/10万 75岁：176.3/10万,流感病毒与肺炎链球菌的合并感染,合并感染：流感大流行的幕后杀手,Klugman KP. et al., Emerg Infect Dis 20
14、09;15(2):346-347,流感相关肺炎死亡高峰：10天,肺炎链球菌性肺炎死亡高峰：10天,0,10,30,20,40,50,60,1-5,6-10,11-15,16-20,21,流感相关性肺炎死亡, 1918,肺炎链球菌性肺炎死亡, 1920s-1930s,从发病到死亡的时间 (天）,死亡比例 (%）,肺炎链球菌性肺炎与流感大流行时患者因流感相关肺炎的死亡曲线和高峰时间惊人相似,1918年流感相关性肺炎与1920-1930年未经治疗的肺炎链球菌性肺炎 从发病到死亡的时间比较,甲流合并细菌感染死亡病例的“主要元凶” 肺炎链球菌,CDC. MMWR. 2009;58(38):1071-10
15、74.,2009.5.1-8.20期间77例美国甲型H1N1死亡病例的肺组织活检,22例(29%) 合并细菌感染,肺炎链球菌（10例，45%） 化脓性链球菌（6例） 金黄色葡萄球菌（7例） 草绿色链球菌（2例） 流感嗜血杆菌（1例）,合并细菌感染病例中：,Grabowska et al. Occurrence of invasive pneumococcal disease and number of excess cases due to influenza.BMC Infect Dis, 2006,6:58,（年）,94 95 96 97 98 99 00 01 02 03 04,每年因流
16、感增加肺炎球菌疾病610%， 平均每个流感季节因流感使肺炎球菌性疾病增加达1220%,流感导致肺炎球菌感染风险升高,Peltola VT, et al. Pediatr Infect Dis J. 2004; 23: S87-S97.,100,80,60,40,20,0,生存率（%）,0,1,2,3,4,5,6,7,8,9,10,病原第2次攻击(感染)后天数,流感 肺炎链球菌 先流感病毒感染后肺炎链球菌感染,先使小鼠受非致死剂量流感病毒感染，7天后再使其受非致死剂量肺炎链球菌感染，结果其生存率急剧降低。,基础研究：流感继发肺炎球菌感染使生存率骤降,流感继发肺炎球菌肺炎小鼠模型,流感与肺炎球菌相互感染加重病情恶化,无流感感染,肺炎球菌侵入时机（流感感染后天数）,
