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1、百日咳的研究现状,呼伦贝尔市疾控中心罗红燕,百日咳的研究现状,百日咳(pertussis)是由百日咳杆菌引起的一种严重急性呼吸道传染病，传染性较强，人群普遍易感，其中尤以婴幼儿多见是严重威胁人类健康的主要传染病之一。尽管现在世界上绝大多数国家实施百日咳疫苗的免疫接种，使百日咳感染率和病死率大大下降，但据世界卫生组织(WHO)统计报道“，现在全世界每年仍有3500万的百日咳患者，高达29 4万的儿童死于百日咳及其并发症，且90的病例来自不发达国家和发展中国家。因此百日咳越来越引起人们的重视。本课件就百日咳的流行病学、病原学、实验室诊断学、治疗以及预防几方面对国内外百日咳的研究现状进行综述。,百日
2、咳的研究现状,百日咳的流行病学：百日咳的主要传染对象是6岁以下的婴幼儿，1岁以内的婴幼儿发病率约占总发病率的50。发达国家报告发病率在进行疫苗接种后下降了95-99，病死率低于0 5。然而即便是在发达国家或百日咳疫苗接种率很高的国家，近年来发病率也有上升的趋势，局部地区还有爆发性流行，即所谓的“百日咳再现。,百日咳的研究现状,百日咳的流行病学：在发展中国家，百日咳临床发病中415与气候和年龄有关社区研究报告病死率为3，医院内研究报告为15，由于缺乏明确的临床诊断指标及医生素质原因，报告病例可能只占总病例的一部分。值得注意的是，已接种疫苗的青少年和成人患病的人数逐渐增多，血清学检测证实有持续性咳
3、嗽的门诊成年人约1226感染过百日咳，3132的长期咳嗽患者有感染的血清学证据。但他们的临床表现的症状并不典型在临床极易误诊，而且研究表明这些人往往是婴幼儿百日咳的重要传染源 。,百日咳的研究现状,百日咳的流行病学：中国自1978年实施计划免疫、普及儿童百白破疫苗接种以来百日咳发病率与死亡率大幅度下降，发病率由20世纪六七十年代的10010万20010万，降至目前110万以下，且流行范围逐步缩小。1997年发病率为0 .7510万，死亡率在0 .00110万左右。尽管成人百日咳病例所占比例逐渐增加，但目前仍以儿童发病为主，95以上的病例仍集中在15岁以下，其中7岁以下占80，60左右的病例5岁
4、，有病例报告的县占全国总县数的30左右，农村发病率高于城市。,百日咳的研究现状,百日咳的病原学：人类是百日咳杆菌的唯一宿主，该菌能寄居在健康青少年和成人的上呼吸道、气管、支气管和肺部的上皮细胞纤毛丛间。百日咳杆菌在其生长过程中可产生外毒素和内毒素，以及其他许多具有抗原性的生物活性物质。这些活性物质在百日咳杆菌致病和引起宿主免疫反应方面起重要作用。,百日咳的研究现状,百日咳的病原学：(1)百日咳毒素(pertussis toxin，PT)： PT是百日咳杆菌致病的主要毒力因子，同时也是其所产生的诸多生物活性物质中惟一不受争议的保护性抗原。在鲍特氏菌属中，百日咳杆菌是惟一能产生PT的细菌。PT是由
5、S1、S2、S3、S4和S5等5个亚单位以1：1：1：2：1的比例组成，相对分子质量(Mr)为1171 03，为一个典型的“A- B核糖基转移酶”模式的细菌毒素。A部分由毒性亚基S1构成，S1主要具有识别PT生物学活性的功能，PT的大部分酶活性是S1的作用，例如促淋巴细胞增多、激活胰岛素细胞、簇集CHO细胞生长和组胺致敏等，而B部分由S2 、S3、S4(2个)和S5组成，参与与真核细胞表面受体结合及毒性S1亚基的跨膜运输。,百日咳的研究现状,百日咳的病原学：(2)丝状血凝索(filamentous hemagglutinin，FHA)：FHA是由鲍特氏菌属百日咳杆菌产生的一种具有粘附作用的表面
6、蛋白质分子，因对红细胞有凝集作用而得名。FHA Mr为220103左右。FHA与百日咳杆菌粘附和定居在呼吸道器官的上皮细胞有关，也是百日咳杆菌致病的重要毒力因子，同时还具有较强免疫原性，能刺激机体免疫系统产生特异的保护陆抗体。目前在一些国家FHA已被作为无细胞百日咳疫苗的主要组分之一。,百日咳的研究现状,百日咳的病原学：(3)百日咳粘着素(pertaclin，Prn)：Prn为一种非纤毛忖的凝集原，存在于百日咳杆菌表面，它在百日咳杆菌侵袭宿主呼吸系统上皮细胞的感染粘附过程发挥着重要的作用。Prn也具有较强免疫原性。在欧美一些国家已把Prn作为无细胞百日咳疫苗组分之一。,百日咳的研究现状,百日咳
7、的病原学：(4)凝集原(agglutinogens，AGGs)：百日咳杆菌有AGGs达8种之多，其中6种是百日咳杆菌所特有的。百日咳杆菌以1、2、3 ACaSs为主，其他几种AGGs为辅。研究证实AGGs 2和3在细菌感染过程中对宿主支气管细胞有牯附作用，所以，AGOs也是百日咳杆菌的致病因子之一。一些国家的临床试验报道，百日咳菌体疫苗中AGGs的效价与小鼠的免疫应答和疫苗对儿童的免疫保护性之间有着良好的相关性。因此WHO推荐在百日咳疫苗生产中应选用含有2、3型AGGs的菌株，目前世界上一些国家生产的无细胞百日咳疫苗中含有AGGs 2或3，或者两者均有。,百日咳的研究现状,百日咳的病原学：(5
8、)其他生物活性物质：包括脂多糖(lipopolysaccharideLPS)、腺苷酸环化酶毒素(adenylate cyclase toxin，ACT)、皮肤坏死毒素(dermomecrotic toxin，DT)和气管细胞毒素(tracheal cytoxin，TC)；这些生物活性物质在百日咳的致病机制中也发挥重要作用。,百日咳的研究现状,百日咳发病一般可分为粘附阶段、局部阶段和全身性阶段3个阶段，百日咳杆菌经呼吸道感染宿主通过产生各种毒力因子如FHA 、Prn和AGGs粘附在纤毛细胞，在局部生长繁殖，分泌PT、TCT、ACT等各种毒素，引起局部病变，分泌物增加，产生临床症状，随着细菌进一步
9、繁殖生长，尽管百日咳杆菌不侵入血液，但其产生的毒素可进人血液，作用于全身，引起发热，白细胞增多、组胺致敏性增强及胰岛素分泌增加致使血糖降低等一系列全身性临床症状。由于一直未能建立一个理想的百日咳症状的动物模型，因而至今对百日咳的致病机制尚不十分清楚。,百日咳的研究现状,百日咳的实验室诊断及治疗：现用于诊断百日咳感染的实验室检测方法主要包括比较传统的细菌学检测方法、免疫学检测方法和基于现代分子生物学技术的基因检测方法。,百日咳的研究现状,百日咳的实验室诊断及治疗：细菌学检测方法特异性非常高，被认为是百日咳诊断的“黄金标准”(gold standard)。但其阳性检出率低，易受多种因素的影响。而且
10、该法的实验周期太长，灵敏度低，只有1530，方法也不易标准化“。，因此，仅适合病程早期的诊断，远不能满足临床需要。,百日咳的研究现状,百日咳的实验室诊断及治疗：目前国内外应用于临床诊断的血清学检测主要是检测抗百日咳杆菌的IgG与lgA，检测方法多为酶联免疫吸附法(ELISA)。一般取疑似患者急性期与恢复期2份血清标本，当后者抗体效价比前者升高4倍时才有诊断意义。倘若单份血清中抗PT-IgG100 Uml时，也认为有诊断意义,百日咳的研究现状,百日咳的实验室诊断及治疗：随着生物技术的发展，在20世纪90年代就有人将聚合酶链反应(PCR)技术应用于百日咳感染的检测。由于PCR是先将标本中的核酸特异
11、成分扩增复制后再进行检测其敏感性较直接检测核酸大大提高。近几年在国外已将荧光定量PCR用于百日咳感染诊断。该法是在普通PCR反应系统中加入一条特异性荧光标记的寡核苷酸探针，此方法不仅具有普通PCR方法的高灵敏度，而且由于荧光探针的应用可以通过光电传导系统直接探测PCR扩增过程中荧光信号的变化以获得定量结果，同时还具有DNA杂交的高特异性和光谱技术的高精确性，大大提高检测方法的敏感性和特异性。并且由于反应与检测在同一仪器内实施，大大减少了污染的机会，缩短反应的时间，陕速的给出定量检测结果。百日咳的实验室诊断方法的研究在我国研究的较少，目前中国药品生物制品检定所血清室成功研制出荧光定量PCR检测百
12、日咳杆菌方法。,百日咳的研究现状,百日咳杆菌对许多抗生素敏感，但疗效与用药的迟早有关，若在百日咳售勺潜伏期和卡他期开始治疗，可以缩短病程、减轻病情，效果最好，其中以红霉素效果最佳”。有人采用普鲁卡因和链霉素喷雾吸人治疗百日咳，也取得良好效果”。因为百El咳的病程相对较长，也有人采用中西医结合疗法，能明显改善患者症状，缩短病程，具有很好的疗效。由于皮质激素可被用于减轻百日咳症状，多年来用于治疗百日咳，但鉴于其有严重的不良反应，因此仅限于病情较为严重的百13咳患者。“。由于PT在百日咳发病过程中的重要作用，有研究报道对于严重的婴儿百日咳采用静脉点滴抗PT免疫球蛋白进行了临床试验，结果表明效果较好，
13、患者无不良反应。,百日咳的研究现状,预防：百日咳疫苗是预防百日咳最有效也是最经济的手段百日咳疫苗包括全细胞百日咳疫苗和无细胞百日咳疫苗。,百日咳的研究现状,预防：(1)全细胞百日咳疫苗(whd11 penssi accinewPV)：wPV在20世纪30年代首次临床证实具有免疫保护作用，并用于免疫，迄今已使用了近70年，在控制和降低儿童百日咳发病方面发挥了巨大作用，其优点在于价格低，有效性已经确认，只要达到一定的接种覆盖面，就可有效预防百日咳的流行。但该制品存在一些缺点：副反应较大，安全性还存在一定问题，以至于在日本、英国均有抵制疫苗接种情况的出现”。”。由于接种率下降，导致百日咳流行出现反弹
14、，鉴于此种情况，日本于80年代率先研制并使用了以PT和FHA为主要有效成分的无细胞百日咳疫苗。,百日咳的研究现状,百日咳杆菌对许多抗生素敏感，但疗效与用药的迟早有关，若在百日咳售勺潜伏期和卡他期开始治疗，可以缩短病程、减轻病情，效果最好，其中以红霉素效果最佳”。有人采用普鲁卡因和链霉素喷雾吸人治疗百日咳，也取得良好效果”。因为百El咳的病程相对较长，也有人采用中西医结合疗法，能明显改善患者症状，缩短病程，具有很好的疗效。由于皮质激素可被用于减轻百日咳症状，多年来用于治疗百日咳，但鉴于其有严重的不良反应，因此仅限于病情较为严重的百13咳患者。“。由于PT在百日咳发病过程中的重要作用，有研究报道对
15、于严重的婴儿百日咳采用静脉点滴抗PT免疫球蛋白进行了临床试验，结果表明效果较好，患者无不良反应。,百日咳的研究现状,百日咳杆菌对许多抗生素敏感，但疗效与用药的迟早有关，若在百日咳售勺潜伏期和卡他期开始治疗，可以缩短病程、减轻病情，效果最好，其中以红霉素效果最佳”。有人采用普鲁卡因和链霉素喷雾吸人治疗百日咳，也取得良好效果”。因为百El咳的病程相对较长，也有人采用中西医结合疗法，能明显改善患者症状，缩短病程，具有很好的疗效。由于皮质激素可被用于减轻百日咳症状，多年来用于治疗百日咳，但鉴于其有严重的不良反应，因此仅限于病情较为严重的百13咳患者。“。由于PT在百日咳发病过程中的重要作用，有研究报道
16、对于严重的婴儿百日咳采用静脉点滴抗PT免疫球蛋白进行了临床试验，结果表明效果较好，患者无不良反应。,百日咳的研究现状,百日咳杆菌对许多抗生素敏感，但疗效与用药的迟早有关，若在百日咳售勺潜伏期和卡他期开始治疗，可以缩短病程、减轻病情，效果最好，其中以红霉素效果最佳”。有人采用普鲁卡因和链霉素喷雾吸人治疗百日咳，也取得良好效果”。因为百El咳的病程相对较长，也有人采用中西医结合疗法，能明显改善患者症状，缩短病程，具有很好的疗效。由于皮质激素可被用于减轻百日咳症状，多年来用于治疗百日咳，但鉴于其有严重的不良反应，因此仅限于病情较为严重的百13咳患者。“。由于PT在百日咳发病过程中的重要作用，有研究报
17、道对于严重的婴儿百日咳采用静脉点滴抗PT免疫球蛋白进行了临床试验，结果表明效果较好，患者无不良反应。,百日咳的研究现状,百日咳杆菌对许多抗生素敏感，但疗效与用药的迟早有关，若在百日咳售勺潜伏期和卡他期开始治疗，可以缩短病程、减轻病情，效果最好，其中以红霉素效果最佳”。有人采用普鲁卡因和链霉素喷雾吸人治疗百日咳，也取得良好效果”。因为百El咳的病程相对较长，也有人采用中西医结合疗法，能明显改善患者症状，缩短病程，具有很好的疗效。由于皮质激素可被用于减轻百日咳症状，多年来用于治疗百日咳，但鉴于其有严重的不良反应，因此仅限于病情较为严重的百13咳患者。“。由于PT在百日咳发病过程中的重要作用，有研究报道对于严重的婴儿百日咳采用静脉点滴抗PT免疫球蛋白进行了临床试验，结果表明效果较好，患者无不良反应。,
