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1、,药物在体内的过程和药代动力学,Pharmacokinetics,药物在体内的过程和药代动力学,药物在体内的过程:是机体对药物处置(disposition)的过程,可概括为吸收、分布、排泄(转运)和代谢(转化)。 药动学主要研究血药浓度随时间变化的规律,即研究药物在体内转运和转化的速度,并以数学公式和图解表示之。,一、药物的跨膜转运,(一)被动转运(passive transport):又称下山(down hill)转运,其特点为:药物通过脂质或孔道从浓度高的一侧向浓度低的一侧扩散、渗透,其转运速度与膜两侧药物的浓度差成正比,浓度差越大,越容易扩散。当膜两侧浓度达平衡时,扩散即停止。被动转运不
2、消耗能量,不需载体,无饱和性(限速),无竞争性抑制。,影响被动转运的因素,药物的理化性质如脂溶性、极性和解离度均可影响被动转运。解离度的影响最大。药物多为弱酸性或弱碱性,其水溶液仅能部分解离。 解离型药物极性大,脂溶性小,难跨膜转运。 非解离型药物极性小,脂溶性大,易跨膜转运。,影响被动转运的因素,药物的解离度取决于药物溶液的pH值,在生理pH范围内,弱酸性和弱碱性药物的解离度变化很大。细胞膜两侧pH的微小变化,可使药物在膜两侧的解离度变化很大。可用Handerson-Hasselbalch公式表示。,弱酸性药物: HA,H+ + A,Ka,弱硷性药物: BH+,H+ +B,Ka(解离常数)=
3、,H+ A,HA,Ka=,H+ B,BH+,弱酸性药物:,弱硷性药物:,pKa=pHlog,A,HA,pKa=pHlog,BH+,B,pH=pKa时, HA=A,pH=pKa时,B=BH+,pKa是解离常数的负对数,弱酸性或弱硷性药物溶液在50%解离时的pH值。,弱酸性药物:,pHpKa=log,A , HA ,即 10pH-pKa =,A ,HA,弱硷性药物:,pKapH=log,BH+ ,B,即 10pKa-pH =, BH+,B,=,非解离型,解离型,解离型,非解离型,=,被动跨膜转运的规律,弱酸性药物在酸性环境中,解离度小,非解离型多,易由酸侧跨膜进入碱侧。扩散达平衡时,硷侧的药物浓度
4、大于酸侧。 弱硷性药物在硷性环境中,解离度小,非解离型多,易由硷侧跨膜进入酸侧,平衡时酸侧药物浓度大于硷侧。,被动跨膜转运的规律(图示),pH 1.4,pH 7.4,pH 8.4,胃液(酸化尿),肠液(碱化尿),弱酸性药,吸收多(重吸收多,排泄少),弱碱性药,吸收少(重吸收少,排泄多),弱碱性药,吸收多(重吸收多,排泄少),弱酸性药,吸收少(重吸收少,排泄多),血液,药物的跨膜转运,(二)主动转运(active transport):也叫上山转运(up hill),是一种逆浓度梯度的转运,即药物在具有高度特异性的载体参与下,逆浓度或电化学梯度由浓度低的一侧向浓度高的一侧转运。主动转运需要能量,
5、有饱和性和限速现象,可被竞争性抑制。胞饮(pinocytosis)和胞吐(exocytosis)亦属主动转运。,二、药物的体内过程,(一)吸收(absorption) 影响药物吸收的因素: 1. 理化性质; 2. 给药途径; 3. 首关(过)效应(first-pass effect); 4. 其它。,药物的体内过程,(二)药物与血浆蛋白结合(plasma protein binding): 特点: 1. 结合是可逆的,结合的程度以血浆蛋白结合率(%)表示; 2. 结合型药物(bound drug)失去活性,被动转运受限: 3. 结合是可饱和的,两种结合高的药物并用可互相竞争结合部位,导致自由型
6、药物(free drug)增多,作用增强或毒性增加; 4. 某些疾病、老年血浆蛋白含量降低,血中自由型药物增加。,药物的体内过程,(三)分布(distribution): 影响药物在体内分布的因素: 1. 药物的理化性质; 2. 体液的pH和药物的解离度; 3. 细胞膜屏障:血脑屏障(blood brain barrier)和胎盘屏障(placental barrier)。,药物的体内过程,(四)生物转化(biotransformation)也称药物的转化(transformation) 药物转化的结果:1) 活化;2)灭活;3)代谢产物保持母药活性,但强度改变 药物转化的步骤:1)在酶促下进
7、行氧化、还原或水解反应;2)结合。 药物转化酶:1)专一性酶;2)非专一性酶肝微粒体混合功能氧化酶。,药物的体内过程,肝微粒体混合功能氧化酶系统:又称肝药酶,包括微粒体中的多种酶,加上辅酶II(NADPH)形成一个氧化还原酶系统,参与药物的生物转化。 细胞色素P-450(cytochrome P-450):是主要的氧化酶,它与 CO结合后吸收光谱主峰在 450nm处,故名。 人类P-450可分为4个家族,即CYP14,共有20多种同功酶,每种同功酶均有自己特异的底物和功能。 CYP3 和CYP2C两大家族常与临床主要的药物代谢有关。,可被P-450代谢的常用药物,CYP1A1 茶碱 CYP1A
8、2 咖啡因、昂丹司琼、对乙酰氨基酚、茶碱 CYP2A6 甲氧氟烷 CYP2C8 紫杉醇 CYP2C9 布洛芬、甲芬那酸、苯妥英、甲苯磺丁脲、华法林 CYP2C19 奥美拉唑 CYP2D6 可待因、三环类抗抑郁药 CYP2E1 乙醇、恩氟烷、氟烷 CYP3A4/5 环孢素、红霉素、炔雌醇、氯沙坦、咪达唑仑、硝苯地平、特非那定,药物的体内过程,肝药酶作用的专一性低,活性有限,个体差异大(先天因素、年龄、营养状态、疾病状态、激素功能等)。 肝药酶诱导剂:诱导肝药酶,使其活性增强,如巴比妥类、苯妥英钠等。 肝药酶抑制剂:抑制肝药酶,使其活性降低,如异烟肼、保泰松等。,药物的体内过程,(五)排泄(exc
9、retion): 是药物自体内消除的重要方式,可以原型或/和代谢产物排出体外。大多数药物的排泄为被动转运。 药物排谢的临床意义:1. 根据药物排泄的速度和程度,决定给药间隔 和剂量;2. 利用药物跨膜转运的特性,加速或延缓其排谢速度;3. 药物在排泄器官的高浓度可用于治疗该器官的疾病,但有时药物也可导致排泄器官的损害。,药物的体内过程,主要排泄器官:1. 肾:药物经肾排泄的方式有:1)药物经肾小球滤过后,经肾小管排出,属被动转运。改变管腔液的pH,可改变药物的排泄;2)药物经近曲小管或远曲小管分泌到肾小管排出,属主动转运,转运能力有限,有竞争性抑制。,药物的体内过程,2. 胆汁排泄:抗菌药物经
10、胆汁排泄,有利于治疗肝胆系统感染。肝肠循环(hepatoenteral circulation)使药物作用时间延长; 3. 其它排泄途经:唾液、粪便、肺、汗腺、毛发排泄等。,三、药动学的基本概念,(一)时量曲线(time-concentration curve),中毒浓度,有效浓度,Cmax,Tmax,t,C,AUC,吸收相,消除相,药动学的基本概念,(二)生物利用度(bioavailability):指不同剂型的药物被吸收进入体循环的相对分量及速度,即药物的吸收速度。生物利用度(F)=,A(进入循环的药量),D(服药剂量),x 100%,药动学的基本概念,(三)表观分布容积(apparent
11、 volume of distribution,Vd): 指药物吸收达平衡或稳态时,按照血药浓度(C)推算体内药物总量(A)在理论上应占有的体液容积,以L或 L/kg表示,A(体内药物总量,mg),C(血药浓度, mg/L),FD,C,Vd =,药动学的基本概念,(四)房室概念和房室模型:药动学的房室(compartment)概念是抽象的数学概念,其划分取决于药物在体内的转运及/或转化速率。一房室模型(one compartment model)二房室模型(two compartment model):中央室(central compartment)和周边室(peripheral compar
12、tment),药物,一室模型,二室模型,药物,中央室,周边室,吸收,消除,吸收,消除,房室模型示意图,药动学的基本概念,t,t,C,c,斜度,k,2.303,消除曲线,分布曲线,(log),药动学的基本概念,(五)药物自血浆的消除、消除动力学和消除速率常数:消除(elimination):指进入血液循环的药物由于分布、代谢和排泄,使血药浓度衰减的过程。消除速率常数(elimination rate constant, k):表示单位时间内药物被消除的百分速率数。,药动学的基本概念,一级动力学的公式,可按被动转运公式求得,其数学方程如下:,dc,dt,= -kc,dc,dt,= -kcn,n=1
13、, 一级动力学 kc1 = -kc n=0, 零级动力学 kc0 = k,其中,dc,dt,为消除速率,k为消除转运速率常数,c为,血药浓度。,上式积分则得:Ct =Coe-kt,式中Ct为现浓度,Co为原浓度,t为Co Ct的时间,k为消除(转运)速率常数。,Ln Ct = ln Co - kt, (ln C = 2.303 log C),或 log Ct = -,k,2.303,t+log Co = log Co -,kt,2.303,药动学的基本概念,药物消除动力学(elimination kinetics):1. 一级消除动力学(first order kinetics):其特点是血浆
14、中药物消除的速率与血药浓度成正比,单位时间内消除相同比例的药物等比消除。大多数药物是按一级动力学进行消除的,其特点如下:1)进入体内的药量少,机体的代谢和排泄能力未被饱和,体内药物按恒定比例消除;,药动学的基本概念,2)用普通剂量表示时为曲线,当改为对数坐标时则为直线;3)药物的t1/2恒定,不受血药浓度或给药途径影响,一次用药约5个半衰期(t1/2)体内药量消除96%以上,恒速给药(定时定量)如隔一个t1/2用药一次,经5个t1/2可达稳态血药浓度;4)增加剂量并不能缩短达到Css的时间。,药动学的基本概念,2. 零级消除动力学(zero order kinetics):其特点为血浆中的药物
15、在单位时间内按恒量消除,其消除速率与血药浓度无关。多为药量过大,超过机体最大消除能力所致。其特点如下:1)某些药物剂量过大,机体对其消除能力有限,体内药物浓度以最大速率衰减。其时量曲线以普通坐标表示时为直线,当改为对数坐标时为内凹曲线;,药动学的基本概念,2)血浆药物的t1/2非恒定数值,并随血浆药物浓度高低而变化,当血药浓度降至最大消除能力以下时,则转变为一级动力学消除。一些按一级动力学消除的药物在浓度高时,也可转变为零级动力学消除;3)增大剂量(多次用药)可超比例升高血药浓度, 理论上无稳态血药浓度,消除时间显著延长,易致蓄积中毒。3. 半衰期(half-life time,t1/2):血浆药物浓度降低一半所需时间,也是表达药物消除速度的参数。,药动学的基本概念,(六)多次给药的时量曲线 按一级动力学消除的药物,在以恒速恒量给药后,经过46个半衰期,血药浓度达到一个稳定水平,即稳态血药浓度(steady state concentration, Css),又称坪值。由以下公式可见Css与R及t1/2成正比。,R,Vd.k,Vd,R,0.693,t1/2,1.44t1/2.R,Vd,Css,药动学的基本概念,