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1、血液透析患者的皮肤病变及处理策略,刘峻,长沙市中心医院血液净化中心,2018年5月30日 湖南长沙,主要内容,皮肤的结构与功能,尿毒症患者常见的皮肤病变,尿毒症瘙痒症,钙化防御,背 景,维持性血液透析患者大多存在不同程度的皮肤问题，发生率接近100%，主要表现为皮肤瘙痒、皮肤坏死和感染、皮肤硬化及色素沉着。可以影响患者的生活质量，导致患者焦虑、抑郁和睡眠障碍，是患者主观舒适度降低的重要原因。不仅严重影响患者生活质量，而且会直接导致死亡率增加。,皮肤的结构与功能,皮肤是人体最大的器官总重量约占体重的16%，面积在成人约1.52平方米。 由表皮、真皮及皮下组织、皮肤附属器 、神经、血管、淋巴管等构
2、成。,皮肤的生理功能,提供人体与外界环境的保护屏障； 感觉功能：痛、温、触、压觉感受外界环境的刺激，做出逃避等防御反应 调节体温功能：通过毛细血管血管扩张，增加散热通过汗腺分泌汗液，蒸发散热 代谢功能：胆固醇在皮肤代谢产生维生素D 免疫功能：皮肤中含有丰富的淋巴细胞，朗汉氏细胞，血管内皮细胞，肥大细胞，巨噬细胞，成纤维细胞等。,尿毒症患者常见的皮肤病变,尿毒症瘙痒症 uremic pruritus,流行病学,欧美日等发达国家36%-50%透析患者存在中到重度皮肤瘙痒,Ronald L. et al.Pruritus in haemodialysis patients: internationa
3、l results from the Dialysis Outcomes and Practice Patterns Study (DOPPS) Nephrol Dial Transplant (2006) 21: 34953505,瘙痒的发病机制,引起皮肤瘙痒的化学介质：组胺、 5-羟色胺、缓激肽、P物质、前列腺素E1、白三烯、阿片样肽等 痒的受体：为位于表皮与真皮交界处的游离无髓神经纤维，呈网络状分布。 可能与疼痛通过共同的C类感觉神经纤维传导； 脊髓后角细胞的感觉神经元 ，对侧脊髓丘脑束，对侧丘脑，大脑皮层产生痒觉；,尿毒症瘙痒的发病机制,内环境紊乱 氮质代谢产物：对皮肤的刺激、使皮脂腺
4、及汗腺萎缩，皮肤角化层水份减少，使皮肤出现不同程度的干燥、脱屑而引起瘙痒。 血浆组胺水平增高； 电解质紊乱：活检发现尿毒症瘙痒患者皮肤钙、磷、镁含量增高，而紫外线照射后，不仅可以缓解瘙痒，且皮肤磷含量明显下降。 继发性甲状旁亢：可致高钙血症、刺激皮肤肥大细胞释放组胺。 2微球蛋白潴留，可导致周围神经病变。,尿毒症瘙痒的发病机制,免疫炎症假说尿毒症瘙痒患者血清中的C反应蛋白、IL-6、辅助T淋巴细胞等炎症指标较无瘙痒者增加，提示存在炎症状态。有研究应用沙利度胺和他克莫司等免疫抑制剂治疗，可以明显减轻患者的瘙痒症状。 血中阿片样物质增加 阿片样物质是一类中枢神经系统的神经递质，与皮肤瘙痒的感觉传导
5、密切相关。 周围神经病变合并皮肤瘙痒的尿毒症患者，约63.8%存在周围神经病变，如深、浅感觉障碍、不宁腿综合征、肌力减退等症状。,尿毒症瘙痒的发病机制,血液透析 过敏因素：肝素、软化管路的增塑剂、消毒剂如环氧乙烷、胶布、络合碘等可刺激透析患者皮肤肥大细胞增殖，释放组胺，诱发皮肤瘙痒。 透析膜可以活化补体，使补体激活产物C3a、C4a、C5a增多,激活肥大细胞和嗜碱性粒细胞释放组胺 透析用水不纯，导致尿毒症患者微炎症状态 透析液中的钙、镁离子,尿毒症瘙痒的临床后果,影响睡眠，导致患者焦虑、抑郁,Ronald L. et al.Pruritus in haemodialysis patients:
6、 international results from the Dialysis Outcomes and Practice Patterns Study (DOPPS) Nephrol Dial Transplant (2006) 21: 34953505,尿毒症瘙痒的临床后果,是死亡率增加的独立危险因素,Ronald L. et al.Pruritus in haemodialysis patients: international results from the Dialysis Outcomes and Practice Patterns Study (DOPPS) Nephrol
7、Dial Transplant (2006) 21: 34953505,尿毒症瘙痒的临床后果,反复搔抓导致皮肤病变：结节性痒疹，苔藓样病变、继发感染,尿毒症瘙痒的临床评分,视觉模拟评分（VAS）,方法是使用长约 10cm的游动标尺，一面标有10个刻度，两端分别为“0”分端和“10”分端，分别代表无瘙痒和难以忍受的瘙痒，将有刻度的一面背向患者，患者根据自身瘙痒的程度，滑动标尺，医生根据标尺所在位置予以评分。,尿毒症瘙痒的临床处理,原因分析,透析是否充分，尿素清除指标spKTV 1.2 有无高钙、高磷血症 有无高PTH血症 是否存在过敏因素， 血清IGE水平 是否存在其他瘙痒性皮肤疾病,尿毒症瘙痒
8、的临床处理,基础治疗 充分血液透析， 使 spKTV 达1.2-1.4 采用生物相容性好的透析膜 高通量血液透析、血液滤过、血液灌流降低透析液钙、镁离子浓度 低温透析等 控制钙磷水平、治疗继发性甲旁亢,尿毒症瘙痒的临床处理,局部治疗：忌用碱性肥皂，可采用婴儿沐浴露，避免皮肤刺激皮肤润滑剂（不含香水及其他 添加剂）可以提高角质层的水合作用 月见草油 （富含 - 亚麻酸等必需脂肪酸）、鱼油、橄榄油、红 花油 外用0.025%辣椒素软膏。辣椒辣素通过消耗C型感觉神经末梢的P物质蓄积来缓解瘙痒。0.03%他克莫司软膏：抑制IL-2的产生，治疗难治性皮肤瘙痒。,物理治疗中波紫外线疗法，波长280-315
9、nm，每周全身照射3次。桑拿浴：通过刺激汗腺分泌汗液对抑制瘙痒有一定作用。针灸治疗睡前温水洗浴中药洗浴 如艾叶水,药物治疗 加巴喷丁：是一种用于抗惊厥的-氨基丁酸类似物。每次透析后给予100-300mg，能显著减轻瘙痒程度，但应注意其神经毒性，如眩晕、嗜睡、昏睡，应从100mg低剂量开始使用。是目前唯一有循证医学依据的治疗尿毒症瘙痒症的药物。普瑞巴林：是加巴喷丁同类药物，适用于不能耐受加巴喷丁的患者。75mg 每周3次，透析后给药。阿片受体拮抗药：纳曲酮等，有一定疗效。 抗组胺药：如扑尔敏、酮替芬、西替利嗪、阿司咪唑、氯雷他定等，疗效并不理想。,药物治疗5-HT3受体拮抗剂：研究表明托烷司琼、
10、昂丹司琼疗效并不满意，但格拉司琼可以减轻尿毒症瘙痒症状。 白三烯受体拮抗剂：孟鲁司特镇静催眠药（如氯硝西泮、阿普唑仑）口服活性炭沙利度胺,小 结,尿毒症瘙痒症，在维持性血液透析患者中发病率高，影响患者的主观舒适度、导致患者焦虑、抑郁等情绪障碍，是透析患者死亡率增加的独立危险因素。临床处理包括基础治疗、局部治疗、药物治疗等综合治疗措施。加巴喷丁是目前治疗尿毒症瘙痒症明确有效的药物之一。,钙化防御 calciphylaxis,概述,钙化防御(calciphylaxis又称钙性尿毒症性小动脉病(calcific uremic arteriolopathy, CUA)：,以皮下脂肪层和真皮层小血管钙化
11、阻塞为特征的一种少见、但致死性的血管钙化性疾病；可以导致剧烈疼痛及缺血性皮肤坏死。 预后不佳：确诊后生存时间基本小于1年。尿毒症患者存在很高比例的骨外钙化，如心脏、血管钙化，但钙化防御不是普通的血管钙化。,Sagar U. Nigwekar et al .Calciphylaxis.,N Engl J Med. 2018 May 3;378(18):1704-1714,钙化防御(calciphylaxis）历史,1961年，Selye首次提出钙化防御的概念,Cutaneous calcification 进展性皮肤钙化 钙化防御calciphylaxis Phylactic reaction
12、逐渐适应的防御反应,钙化防御(calciphylaxis）历史,1968年，anderson等首次报道1例尿毒症患者发生钙化防御。 1998年，Coates等发现本综合征与患者血管壁的钙沉积有关，且多见于尿毒症，因此命名为钙性尿毒症性小动脉病calcific uremic arteriolopathy, CUA 。但是钙化防御的发病不仅见于尿毒症患者，也可出现在急性肾损伤、慢性肾脏病早期、肾移植患者或某些肾功能正常的患者，因此目前认为钙化防御的命名比钙性尿毒症性小动脉病更为合适。,尿毒症患者钙化防御的年发病率：德国：4/10000日本：1/10000美国：35/10000 好发于50-70岁患
13、者，女男，60-70%为女性患者。近年来发病率有所增加，可能原因为不规范应用含钙磷结合剂或活性维生素D，也可是医务人员对该疾病的认知度提高。,Sagar U. Nigwekar et al .Calciphylaxis.,N Engl J Med. 2018 May 3;378(18):1704-1714,钙化防御的危险因素,终末期肾病 女性 肥胖 糖尿病 高钙血症 高磷血症高PTH血症无动力性骨病碱性磷酸酶升高维生素k缺乏肝胆疾病血栓形成倾向,自身免疫疾病 低蛋白血症转移癌基因多态性铝暴露皮肤创伤反复低血压体重快速减轻暴露于紫外线POEMS综合征 药物（华法林、钙剂、维生素D、铁等）,钙化防
14、御发病机理,可能机理： 危险因素的存在：高血钙、高血磷和钙磷乘积升高 高pth血症等 钙化促发因素与于钙化抑制因素失衡促发因素：骨形成蛋白2（BMP2）、骨形成蛋白4（BMP4）、血管内皮生长因子A(VEGF-A)抑制因素：依赖维生素K羧化的基质GLA蛋白（MGP）胎球蛋白A焦磷酸盐骨形成蛋白7 （BMP7）创伤、针刺、低血压等触发因素,钙化防御发病机理,临 床 表 现,疼痛性缺血性皮肤病变 早期：皮肤硬结、紫癜或网状青斑伴剧烈疼痛或触觉过敏,临 床 表 现,疼痛性缺血性皮肤病变晚期：伴焦痂形成的溃疡，组织坏死、指端坏疽，继发败血症,临 床 表 现,内脏缺血性病变肠道：腹痛、肠坏死胰腺：胰腺炎
15、心肌：心肌损伤骨骼肌：肌肉疼痛,临 床 表 现,影像学检查骨外小血管钙化,临 床 表 现,组织病理皮下脂肪组织及真皮层小血管钙化、血管内膜纤维增生、微血管血栓形成、脂肪组织坏死、间隔性脂膜炎,临床分类,中央型： 好发于富含脂肪组织的区域，如乳房、腹部、大腿、等。,临 床 分类,外周型： 累计肢体末端、阴茎,诊 断,典型的皮肤损害是诊断钙化防御的主要线索 典型的皮肤损害，存在高危因素、高PTH血症、高血钙、高血磷、高钙磷乘积4.52(mmol/L)2,或55(mg/L)2，影像学提示血管钙化即可作出临床诊断。不典型病例，需行皮肤细针穿刺活检。 需排除其他引起钙化防御样皮损的疾病,钙化防御的治疗,
16、疼痛管理：通常患者疼痛剧烈，鸦片类止痛药可能效果不佳，需同时应用加巴喷丁、氯胺酮、脊髓麻醉。 加强心理护理，防自杀行为 创面处理:清除渗出及坏死组织，预防感染 高压氧治疗 处理蛋白能量消耗（PEW），纠正低蛋白血症,钙化防御的治疗,清除危险因素：纠正钙磷代谢紊乱:血清磷1.78mmol/L,血钙2.37mmol/L,钙磷乘积4.52(mmol/L)2。停用活性维生素D，钙剂，含钙磷结合剂低钙透析液：采用低钙透析液(钙浓度 1.25mmol/L)延长透析时间、增加透析频率治疗继发性甲状旁腺功能亢进西那卡塞、甲状旁腺切除术停用华法林避免同一部位反复皮下注射。,钙化防御的药物治疗,硫代硫酸钠(sodium thiosulfate,STS)：2004年首次报道用STS来治疗钙化防御。 依据：硫代硫酸钠可以治疗钙性尿路结石、肿瘤钙化、肾脏钙化 机理：与钙螯合，形成小分子硫代硫酸钙，其血液中溶解度是钙盐的25010万倍，从而容易被透析清除；促使、增加已经沉积在血管壁的钙盐溶解 硫代硫酸钠具有抗氧化作用 诱导血管内皮细胞一氧化氮的合成，因此具有血管舒张功能 抑制脂肪细胞诱导的血管平滑肌细胞钙化,
