B型糖尿病的药物治疗

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1、,2型糖尿病的药物治疗,B-3,2型糖尿病的药物治疗,口服降糖药的分类和应用 胰岛素的分类和应用 糖尿病治疗模式的革新,在诊断为2型糖尿病时， 胰岛素抵抗和胰岛素分泌不足早已同时并存,糖尿病进程,正常,代偿期,糖尿病,胰岛素抵抗,胰岛素分泌,2型糖尿病的发病机制,Weyer C,et al J Clin Invest. 1999;104(6):787-94,口服降糖药分类,针对胰岛素不足的药物 1、细胞修复剂或再生剂 2、胰岛素制剂 3、胰岛素降解抑制剂 4、胰岛素促泌剂 （1）磺脲类药物 （2）苯丙酸衍生物 （3）氨基酸衍生物 （4）类胰高糖素肽-1 针对胰岛素抵抗的药物 1、噻唑烷二酮类（

2、胰岛素增敏剂） 2、双胍类药物 3、胰岛素受体激动剂 4、L-酪氨酸衍生物 5、化学元素 6、11-羟类固醇脱氢酶抑制剂 针对葡萄糖产生过多的药物 1、-葡萄糖苷酶抑制剂 2、糖异生抑制剂 3、葡萄糖促用剂 4、糖原合成促进剂 5、糖原水解抑制剂 6、胰高糖素抑制剂,Kobayashi M. Diabetes Obes Metab 1999; 1 (Suppl 1):S32S40.,口服降糖药物的作用位点,葡萄糖,胰岛素,I,I,I,I,I,I,I,I,G,G,G,G,G,G,G,G,I,G,G,G,脂肪组织,肝脏,胰腺,肌肉,肠,I,G,碳水化合物,胃,-糖苷酶抑制剂,胰岛素促泌剂 磺脲类和

3、氯茴苯酸,口服降糖药的选择原则,疗效（餐后血糖、空腹血糖、HbA1C） 安全性（低血糖发生率低、肝肾副作用小） 依从性（服药的方便性） 个体化（合理选择病人）,胰岛素促泌剂,细胞生成胰岛素 并储存在分泌小体中,电压门控钙通道,Ca+,Ca+,葡萄糖转运子 (Glut 2),G,K+通道,K +,N,X,K+通道阻断细胞膜建立极性,S,R,K +,相关产品资料,磺脲类分类,第一代磺脲类 甲磺丁脲Tolbutamide, D860 氯磺丙脲(Chlorpropamide) 第二代磺脲类 格列本脲(Glibenclamide,优降糖) 格列齐特(Gliclazide,达美康) 格列吡嗪(Glipiz

4、ide,美吡哒、优达灵、瑞易宁) 格列喹酮(Gliquidone,糖适平) 格列波脲(Glibornuride,克糖利) 第三代磺脲类 格列美脲(亚莫利),刺激胰岛细胞分泌胰岛素,降低空腹和餐后血糖,磺脲类降糖药的作用机理,主要刺激胰岛细胞分泌胰岛素 与细胞膜上特异性磺脲类药物受体结合（第一、二代同140亚单位，第三代同65亚单位结合） 使K+通道关闭，膜电位改变钙通道开放，胞内钙含量升高，促使胰岛素分泌 胰外效应,磺脲类降糖药的治疗效果,大多数2型糖尿病开始治疗时有效 空腹与餐后血糖均可降低 HbA1c降低12% 随着疗程延长，效果渐差，出现继发性失效，每年约有10%的患者失效,磺脲类的特点

5、,多用于胰岛功能尚存的非肥胖T2DM 可与多种OAD联合使用，近年有胰岛素联合使用的报道 原发性失效: 应用SU三个月,血糖无明显下降 继发性失效: 使用SU至少一年,FBG曾经二次降至8mmol/L以下,SU用至最大剂量3个月, FBG10mmol/L, HbA1C9.5%,临床常用的磺脲类口服降糖药,药 物 半衰期 (h) 峰值 (h) 作用时间 (h) 日剂量(mg) 相对强度 优降糖（格列苯脲） 24 4 2024 2.520 150 美吡哒（格列吡嗪） 15 12 1214 2.530 100 达美康（格列齐特） 615 36 1015 40320 15 糖适平（格列喹酮） 1.5

6、23 46 15120 1 克糖利（格列波脲） 1.5 23 812 12.570.5 40 亚莫利（格列美脲） 9 35 24 18 180,去极化,KATP,+,65 kDa (格列美脲),ATP 结合位点,Kir 6.2,SUR 1,140 kDa (传统磺脲类),不同的与磺脲类受体的结合位点,格列美脲 促进胰岛素的分泌,与其他磺脲类药物不同， 格列美脲与胰岛细胞磺脲类受体 的 65kDa 亚单位结合,Kramer W, et al. Biochim Biophys Acta. 1994;1191(2):278-90,格列美脲的作用机制,99%,游离格列美脲 1%,游离格列美脲 1%,与

7、细胞膜之SU受体 结合，刺激胰岛素 分泌，降低血糖 结合快，解离快,拟胰岛素作用， 增强胰岛素敏感性,经肝脏代谢后, 由粪便(35%)和肾脏 (58%)双通道排泄 半衰期长,Data on file,Muller G, Hartz D, Punter J, Biochim Biophys Acta. 1994 191(2):267-77,格列美脲与结合受体的解离速度比格列本脲 快 8 - 9倍,结合的 3H 磺脲类 (%),3H磺脲类与 - 细胞的解离动力学,与受体快速结合、迅速解离,快 速 起 效、减 少 低 血 糖,3H磺脲类与 - 细胞的结合动力学,生理性促胰岛素分泌,格列美脲的生理性胰

8、岛素分泌依赖于血糖浓度水平,Del Guerra, et al. Acta Diabetol 2000;37(3):139-41,有效降低A1C、空腹血糖和餐后血糖等多项血糖指标 随机、双盲、安慰剂对照、多中心研究 249例饮食不佳的2型糖尿病（FBG 151-300 mg/dL）患者 随机接受格列美脲（123例）或安慰剂（126例）治疗22周,格列美脲 1-8mg qd,安慰剂,A1C,空腹血糖,餐后2小时血糖,0 -0.2 -0.4 -0.6 -0.8 -1.0 -1.2 -1.4 -1.6 -1.8 -2.0 -2.2,N=106 P0.001,N=108 P0.001,N=117 P0

9、.001,N=99,N=118,N=101,0 -20 -40 -60 -80 -100,A1C (%),血糖 (mg/dL),格列美脲全面改善血糖水平,Schade DS, et al. J Clin Pharm 1998;38:636-41,格列美脲降低A1C，不增加体重,与基线相比，A1C从基线的8.4%降至4个月时的7.1%和18个月的6.9%,Weitgasser R, et al. Diabetes Research and Clinical Practice 2003;61:13-9,30kg/m2,*P=0.045， 与基线相比,4个月,12个月,18个月,A1C的平均变化（）

10、,按BMI分组，A1C的平均变化（）,-1.8*,-1.9*,-2,-1.8,-1.6,-1.4,-1.2,-1,-1.4*,格列美脲早期治疗阶段： 低血糖发生危险低,治疗第一个月,n=289,1.7,5.0*,格列美脲116mg/天,格列本脲 1.2520mg/天,发生率 （）,n=288,*P=0.014,Dills DG, et al. Horm Metab Res 1996;28(9):426-9,研究时间:1年,新一代的磺酰脲类降糖药, 每天一次，服用方便，不受进餐时间影响 双重作用，同时改善胰岛素分泌和胰岛素抵抗 疗效卓越，全面控制空腹及餐后血糖 节约胰岛素的分泌 不增加体重 低血

11、糖更少 第三代磺脲，同时适用于非肥胖及肥胖2型糖尿病患者的一线治疗,Schade DS, et al. J Clin Pharm 1998;38:636-41 Mller G, et al. Diab Res. and Clin. Pract. 1995;28:S115-37 Sonnenberg GE,et al. Ann.Pharmacother . 1997;31:671-76,非璜脲类促胰岛素分泌剂,与磺脲类药物结构完全不同 作用机制：关闭KATP通道 与磺脲类差别 作用更快，持续时间更短 恢复餐后早期胰岛素分泌的作用更显著 更符合生理性 控制餐后高血糖的效果更好 食物吸收后低血糖发生

12、率较低 控制餐后血游离脂酸水平的作用较强 细胞选择性较强 单独或与双胍类，-葡萄糖苷酶抑制剂联合 瑞格列奈可慎用于肾功能轻度减退者,瑞格列奈 那格列奈,苯甲酸衍生物作用特点,作用依赖于血糖浓度和药物剂量，过高或过低的血糖均不利于药物作用的发挥 与磺脲类药物不同，该药不进入细胞内，不抑制蛋白合成，不影响胰岛素直接分泌，因此，不导致细胞衰竭 模拟胰岛素的生理性分泌 口服后迅速吸收，15min起效，1小时内达峰值 半衰期1小时左右，4小时后作用基本消失,苯甲酸衍生物作用特点,进餐时服药，可刺激胰岛素分泌，降低餐后血糖 两餐之间给药，不刺激胰岛素释放，但可保护胰岛细胞功能，控制全日血糖，减少并发症有重

13、要意义,苯甲酸衍生物代谢特点,通过肝内P450肝药酶系统代谢成3种无降糖活性的代谢产物 92%经过胆汁，由肠道经粪便排除，其余8%经过尿排泄 缺点： 可引起低血糖反应 与多种药物有相互作用 病人依从性因每日多次服药而受到影响,双胍类,降糖机制： 胰岛素敏感性增加； 肝糖输出降低,副作用： 乳酸酸中毒； 消化道副反应,相关产品资料,双胍类降糖药的作用机理,增强机体对胰岛素的敏感性 加强外周组织对葡萄糖的摄取 抑制肝内糖异生，减少葡萄糖输出 减少肠道葡萄糖吸收 不刺激胰岛素分泌 增加纤溶作用，抑制PAI-1产生,二甲双胍的作用特点,以抑制肝糖输出为主的胰岛素增敏剂 作用机制：抑制细胞表面浆细胞抗原

14、-1 (PC-1)表达 降低空腹及餐后作用皆效果显著 对血脂谱具有利影响 不增加体重，有轻度降体重作用 不刺激胰岛素分泌 单用甚少引起低血糖 降低PAI-1 适用于IGT，T2D早期，及较后作联合治疗 肥胖患者效果显著 胃肠道不适 乳酸堆积,寡糖,拜唐苹,小肠细胞,降糖机制： 竞争性抑制-糖苷酶 减慢葡萄糖吸收入血 使餐后血糖峰值降低,-糖苷酶抑制剂,副作用： 主要为胃肠道作用 排气,相关产品资料,-糖苷酶抑制剂：阿卡波糖特点,抑制-糖苷酶，延缓单糖吸收 减轻餐后高血糖 减少餐后胰岛素分泌：节省胰岛素 减轻细胞负担 单独应用不引起低血糖 不增加体重，反而可降低体重,阿卡波糖特点及进展,可促进进餐后期(60240分钟)肠道分泌GLP-1，对糖尿病起有益影响：抑制胰高糖素、抑制食欲 增加胰岛素敏感性，尤其对较早期、血糖控制较佳者作用明显 阿卡波糖可用于2型糖尿病的全过程 糖耐量减退期防止2型糖尿病，恢复正常糖耐量 早期、血糖升高较轻，细胞功能尚可，单独用药奏效 较后期，可与各类降糖药联合用药取得效果,