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1、肾脏疾病与免疫,内容简介,免疫学发病机理 免疫反应的启动 免疫损伤的机制,免疫学治疗方法 阻止抗体生成 清除抗体 阻断炎性介质的作用,免疫反应的启动,体液免疫反应的激活 细胞免疫反应的激活,体液免疫反应的激活,循环免疫复合物沉积 原位免疫复合物形成,循环免疫复合物沉积的机理,合适的抗原的来源 外源性 内源性 免疫复合物沉积在肾的机理 肾脏的组织学特性 免疫复合物的理化特性 沉积的免疫复合物被清除的机理,合适的抗原的来源,外源性 细菌 病毒 寄生虫 药物,内源性 细胞核成分 细胞浆成分 血浆成分 肿瘤抗原,免疫复合物沉积在肾的机理,肾脏的组织学特性 机械的滤器作用 带负电的基底膜 细胞外基质纤连
2、蛋白 脏层上皮、系膜细胞的Fc受体、C3b受体,免疫复合物沉积在肾的机理,免疫复合物的理化特性 抗原的价数、与抗体的比例关系 免疫复合物网络结构的扩大 免疫复合物带正电,抗原的价数、与抗体的比例关系,大的、不溶性免疫复合物 抗原多价、抗体过量 易与Fc受体结合，易与补体结合，从而被M清除 小的、可溶性免疫复合物 抗原多价、抗体少 / 抗原单价 不易与Fc受体结合，不易与补体结合，不易沉积 中等大小的可溶性免疫复合物 抗原多价、抗原抗体比例相当 不易清除、容易沉积在肾,免疫复合物网络结构的扩大,免疫复合物与C1q结合 免疫复合物不能与C3b结合 免疫复合物刺激机体产生抗独特型抗体 免疫复合物之间
3、Fc端的氢键连接,免疫复合物被清除的机理,免疫复合物被血循环清除 红细胞转输作用、M系统的吞噬作用 免疫复合物被肾清除 肾局部浸润的M细胞的作用 系膜细胞亚群的作用 脏层上皮细胞的作用 细胞外基质中的传输管道的作用,沉积因素,肾,清除因素,发病,不发病,致病抗原,循环免疫复合物的致病机理,原位免疫复合物形成,肾小球固有抗原 基底膜胶原IV亚单位3肽链的羧基端的NC1部分 近曲小管刷状缘糖蛋白gp330 胸腺细胞抗原Thy1.1 种植抗原 物理学机制 ：抗原体积因素、电荷因素 化学反应：刀豆素A，内链素，DNA，明胶,细胞免疫反应的启动,传输致敏T细胞诱发受者肾炎试验 耗竭T细胞阻止肾炎发生试验
4、 体液免疫缺失试验,细胞免疫反应的类型,细胞毒型变态反应 迟发型变态反应,内容简介,免疫学发病机理 免疫反应的启动 免疫损伤的机制,免疫学治疗方法 阻止抗体生成 清除抗体 阻断炎性介质的作用,免疫损伤的机制,体液免疫 抗原抗体复合物型变态反应（型变态反应） 细胞免疫 细胞毒型变态反应（型变态反应） 迟发型变态反应（型变态反应）,免疫反应启动,炎性细胞激活,炎性介质产生,组织损伤,免疫损伤的机制,炎性细胞,炎性细胞,中性粒细胞 单核巨噬细胞 血小板 肾脏固有细胞,中性粒细胞进入肾小球的机制,趋化因子 补体C5a 血管活性酯：TXA2、LTB4 细胞因子：IL-8、TNF、干扰素 受体 Fc受体、
5、C3b受体 粘附分子 LFA-1(淋巴细胞功能相关抗原1)可以同内皮细胞上的粘附分子ICAM1(细胞间粘附分子1)形成配、受体结合物 Mac1（巨噬细胞活化抗原1），可以ICAM1结合,中性粒细胞的致炎作用,产生活性氧 超氧歧化酶 过氧化氢 髓过氧化酶 次卤酸 释放多种蛋白酶 丝氨酸蛋白酶、基质金属蛋白酶 炎性介质 血管活性胺、血管活性酯、生长因子、细胞因子趋化因子,单核细胞进入肾小球的机制,趋化因子 补体C5a MCP-1 血管活性酯 TGF- M-CSF,受体 同中性粒细胞 粘附分子 同中性粒细胞,单核细胞的致炎作用,血管活性酯 生长因子 细胞因子 蛋白酶 活性氧 促凝物质（帮助形成新月体
6、）,血小板 的被趋化,胶原暴露 血小板活化因子（PAF） ADP 补体 粘附蛋白：纤连蛋白、von Willebrand 因子 粘附分子（整合素、选择素）,血小板 的致炎作用,血管活性胺 血管活性酯 生长因子 细胞因子 蛋白酶 活性氧 促凝物质,系膜细胞在免疫损伤中的变化,收缩导致肾小球滤过面积减小 系膜细胞増生 释放炎性介质和细胞外基质 血管活性酯、生长因子、细胞因子、粘附分子、活性氧、促凝物质 分泌胶原，纤连蛋白，硫酸类肝素 、胶原I和,炎性介质,炎性介质种类,第一：补体 第二：血管活性酯 第四：血管活性胺 第五：细胞因子 第六：趋化因子 第七：粘附因子 第八：活性氧 第九：纤溶和凝血因子
7、,补体的作用,C5b-9膜攻击复合物直接溶解无核细胞 刺激肾固有细胞分泌炎性介质 刺激系膜细胞产生IL-1、TNF、TXA2、PGI2、活性氧 刺激脏层上皮细胞产生TXA2、活性氧、蛋白酶 刺激内皮细胞产生PDGF、FGF-2，增加ICAM-1表达 刺激组织因子释放，促进凝血,血管活性酯的分类,花生四烯酸代谢途径 脂氧化途径：白细胞三烯 环氧化途径：前列腺素、血栓素 依赖细胞色素P450的单氧化酶途径 环二十碳三烯酸,血管活性酯的作用,作用于血管 改变血管通透性，影响肾血流动力学 作用于血循环炎性细胞 影响其趋化、粘附作用 作用于肾固有细胞 影响其活性、增生，刺激其产生炎性介质与细胞外基质,血
8、管活性肽,血管活性肽主要是内皮素 内皮素可由肾固有细胞合成 内皮素的作用 最强力的缩血管物质 促进系膜、平滑肌细胞增生 刺激系膜细胞分泌炎性介质和细胞外基质,细胞因子,表皮生长因子（EGF、TGF） 血小板源生长因子（PDGF） 胰岛素样生长因子（IGF） 成纤维细胞生长因子（FGF） 神经生长因子（NGF） 白细胞介素（IL-1至IL-7） 集落刺激因子：EPO、G-CSF、M-CSF、GM-CSF,在肾炎中起重要作用的细胞因子,IL-1 PDGF TGF TNF,IL-1的来源,中性粒细胞 单核巨噬细胞 系膜细胞 小管上皮细胞,IL-1的作用,作用于系膜细胞 促其分泌ICAM-1、PDGF
9、、TGF、TNF、IL-1、PGE2、TXA2、活性氧、蛋白酶以及细胞外基质 作用于脏层上皮细胞 促其分泌胶原IV、含硫化合物、纤溶相关因子（tPA与PAI-1） 作用于内皮细胞 促其产生粘附分子（ICAM-1）、PDGF、MCP-1 作用于成纤维细胞 促其分泌胶原,PDGF的来源,血小板 单核巨噬细胞 肾固有细胞 GF、EGF、TNF、AngII、内皮素、脂蛋白 均能刺激系膜细胞分泌PDGF,PDGF的作用,作用于系膜细胞 使之收缩 增生 分泌血管活性酯与细胞外基质,TGF- 的来源,肾固有细胞,TGF- 的作用,趋化单核细胞 抑制脏层上皮、内皮细胞增生，对系膜细胞增生有双向浓度效应 刺激系
10、膜细胞合成TGF-、PDGF等物质 促使细胞外基质积聚,TNF的来源,单核巨噬细胞 肾固有细胞,TNF的作用,刺激系膜收缩、增生、分泌炎性介质与细胞外基质 刺激脏层上皮分泌纤溶酶原激活剂，使之增生 刺激内皮细胞表达粘附分子，促凝,细胞粘附分子,通过配、受体结合 介导了细胞之间的粘附 介导了细胞与其基质间的粘附 是一种糖蛋白,细胞粘附分子的分类,免疫球蛋白超家族 整合素家族 选择素家族 钙粘着素家族 未归类：CD44,细胞粘附分子的来源,肾小球系膜细胞 在IL-1、TNF、干扰素、内皮素作用下 表达ICAM-1 内皮细胞 在IL-1、IL-4、TNF、干扰素作用下 表达ICAM-1，VCAM-1
11、，E-选择素,细胞粘附分子的作用,免疫方面： 促进免疫活性细胞间抗原的传递 促进K细胞杀伤靶细胞 促进炎症细胞游走、定位 促进细胞与基质间的作用，使后者硬化纤维化,活性氧的来源,中性粒细胞 单核巨噬细胞,活性氧的作用,直接作用 导致细胞膜上不饱和脂肪酸的过氧化 直接破坏细胞器、细胞核 对细胞外基质也有破坏、降解作用 间接作用 激活蛋白酶 促进血管活性酯合成 趋化中性粒细胞,肾脏病的免疫学治疗方法,肾脏免疫学治疗方法,阻止抗体生成 清除或封闭已生成的抗体 阻断炎性介质的作用,抗体生成,抗原产生 抗原提呈细胞（APC）提交抗原 T细胞识别抗原后被激活而分化 T细胞作用下B细胞分化，变成浆细胞 浆细
12、胞分泌抗体,阻止抗原生成,避免接触 设法清除,阻止抗原提呈细胞的作用,阻止主刺激信号 阻止APC上抗原MHC复合物同T细胞受体（TCR）结合：OKT3 阻止协刺激信号 APC上的B7-1、B7-2 与T细胞上的CD28 结合 APC上的CD154 与T细胞上的CD40结合,OKT3的作用,OKT3是单克隆抗体，可作用于CD3的链 CD3帮助TCR在T细胞表面的表达，并将刺激信号转入胞内 OKT3与靶位结合以后，T细胞表面的CD3与TCR都内移，免疫应答无从发生,协刺激信号的阻断,阻断APC上的B7-1、B7-2 与T细胞上的CD28 结合 CTLA4 可以同B7-1、B7-2结合 阻断APC上
13、的CD154 与T细胞上的CD40结合 抗CD154单克隆抗体,阻止T细胞的活化,阻止NF-kB 的活化 激素 阻止IL-2 的合成 激素 环孢素 阻止IL-2 的效应 雷帕霉素 抗Tac抗体,激素的作用,I型作用机制 ：GC-GR复合物 启动IKB基因转录，灭活NF-kB 脂皮质素1表达增加，抑制磷酯酶A2 活性 细胞膜上受体介导的II型作用机制 抗过敏作用 III型作用机制 影响线粒体的氧化磷酸化，从而干扰了淋巴细胞的活化与增生,IL-2的生成步骤,TCR与CD3内移，激活钙神经蛋白 钙神经蛋白活化NFAT NFAT入胞核，使得IL-2转录与表达增加 IL-2激活雷帕霉素靶蛋白,阻止IL-
14、2的表达,环孢素A与环嗜蛋白（cyclophylin）结合 FK506与FKBP12（FK结合蛋白12） 结合,抑制钙神经蛋白,阻止IL-2的效应,阻止IL-2在细胞内的效应 雷帕霉素与FKBP12形成复合物 灭活雷帕霉素靶蛋白 阻止IL-2在细胞外的效应 IL-2受体有、亚单位。单位又名Tac 针对亚单位的抗体即为抗Tac抗体,阻止淋巴细胞增生,抑制嘌呤合成 霉酚酸 硫唑嘌呤 抑制嘧啶合成 来氟米特 阻止DNA双链的分离 环磷酰胺,M,G0,G1,G2,S,NF-kB 的活化,IL-2合成,IL-2效应,双信号刺激,激素,激素,环孢素,雷帕霉素,霉酚酸、硫唑嘌呤,环磷酰胺,T细胞活化,清除、
15、封闭抗体,清除抗体 血浆置换 免疫吸附 封闭抗体 大剂量丙种球蛋白,血浆置换 原理,分离原理 采用离心原理或半透膜滤过原理将血液分离为血浆、血细胞两部分 置换原理 将含有病理产物的血浆弃去，用正常人的血浆以及一些晶体液、胶体液作为置换液，以同等速度输入体内,血浆置换的作用,清除抗原、抗体、循环免疫复合物改变抗原、抗体的比例 清除炎性介质 输入免疫球蛋白的作用,免疫吸附原理,将血液分离为血浆、血细胞两部分 将血浆通过一个吸附柱，完成对血浆中的病理物质的吸附 清洁的血浆输回体内,生物型吸附柱 类型,抗原固定型 将抗原固定在吸附柱的载体上，可吸附血中病理抗体 抗体固定型 将抗体固定在吸附柱的载体上，
16、用于吸附血中的致病抗原 补体结合型 将补体C1q固定在吸附柱的载体上，可结合血中循环免疫复合物中的Fc段 Fc段结合型 将金葡菌细胞壁的蛋白A固定在吸附柱的载体上，可结合Fc段,丙种球蛋白对免疫反应的影响,与抗原作用 与Fc受体结合 对淋巴细胞的作用,丙种球蛋白对抗原的作用,与外来抗原结合从而清除之 与病人体内的产生的病理性抗体的可变区结合（即抗独特型抗体），中和自身抗体 与病人体内的细胞因子结合，中和或延长细胞因子的作用,丙种球蛋白与Fc受体结合,阻滞了巨噬细胞、效应细胞上的Fc受体，抑制这些细胞的作用 阻滞Fc受体，从而抑制了抗体依赖的细胞介导的细胞毒反应 增加Fc受体IIB的表达，后者是一种抑制性受体，中断免疫反应,丙种球蛋白对淋巴细胞的作用,B细胞 控制B细胞群从骨髓向次极淋巴器官的移行 下调自身反应性B细胞 T细胞 防止CD4+T细胞激活 恢复1型、2型T辅助细胞之间的平衡 降低活化的T细胞生成IL-2、干扰素的能力,清除、拮抗炎性介质,
