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1、1,疫苗,一、歷史及發展十一世紀中國（約北宋時期）及阿拉伯的醫生就知道將患有天花之病患身上的痂取下磨成粉末，吹到健康人鼻腔以預防天花。英國醫生Edward Jenner在1796年更證明了接種牛痘可預防天花，然而疫苗技術的建立始於1881年，Pasteur用培養基培養弱毒性炭疽病桿菌，成功的防治羊的炭疽病。1933年Goodpasture利用雞胚培養病毒取代動物臟器製造疫苗的技術。自從1949年利用動物細胞培養病毒的技術被開發出來後，由於病毒可在無菌培養皿中培養，使得疫苗的製造更簡單，快速、安全且成本便宜。然而近年來由於生物科技的興起，使得疫苗的研發無論在方法上及觀念上都起了重大的改變，疫苗的
2、研發也由傳統的抗原萃取而發展成為抗原的創新與設計，許多以往無法製造的疫苗，如今利用生物技術的方法，也都逐漸開發成功並獲得良好的效果。,2,疫苗 二、理想的疫苗最少應具備下列幾種特性,1、使用於人、畜必須十分安全，無副作用，且能產生良好及持久的保護性免疫力。 2、價格低廉。 3、便於保存。 4、使用方便易於接種，且接種次數不須太多次。 5、對於具有造成潛伏性感染的病原(pathogen)，不但要能抑制發病，還要能預防感染。,3,疫苗 三、活毒疫苗及死毒疫苗,疫苗根據其是否仍具有感染及繁殖的能力可區分為活毒 疫苗(live vaccine)及死毒疫苗(killed or inactivated v
3、accine)。死毒疫苗根據其疫苗是否包含整個病原或部分病原抗原（如病原之某一個抗原蛋白），又可區分為全毒疫苗或次單元疫苗(subunit vaccine)。各類型疫苗均有其不同的特性、優點及適用的情況。,4,疫苗 四、活毒疫苗的優點,由於其仍具有感染力，因此活毒疫苗往往能引發全面性的免疫力，包括體液性免疫力(humoral immunity)、細胞免疫力(cell-mediated immunity)及黏膜免疫力(mucosal immunity)，因此免疫效果較佳，且保護期較長。 由於其仍具有繁殖能力，可以在人或動物體內繼續增殖，因此接種劑量不需要太大，可以減低成本。 接種方便，尤其在畜用
4、疫苗的使用上，有利於適用在農場上大規模的防疫計畫。,5,疫苗 五、活毒疫苗的馴化（減毒）,Live vaccine 的研發必須經過馴化或減毒(attenuation) 的過程。由於每一種病原的致病機制不同，因此馴化減毒的方法及難易程度亦不相同，有些甚至以目前的技術還無法達到減毒馴化的目的。傳統的減毒過程通常是將病原不斷的在動物體內或組織培養的細胞內繼代繁殖，直到病原對其宿主的致病力減低至最小的程度。近年來由於分子免疫學的發展，許多病原的致病因子(virulence factor)已逐漸明朗，因此也可以利用生物技術的方法，將病原致病因子的基因完全切除而達到減毒馴化的目的。,6,疫苗 六、死毒疫苗
5、的優缺點,Killed or inactivated vaccine由於其在製造過程中須經過不活化處理將病原殺死，因此沒有毒力恢復及散播到其他動物之疑慮，安全性較高，然而必須增加接種的劑量及次數，因此成本也比較貴。,7,疫苗 七、抗原劑量對免疫反應的影響,大劑量的抗原常使專一性的T cells及某些B cells產生忍受性(tolerance)，而大劑量的多醣類抗原常使非T細胞依賴性的B細胞(non-T cell dependent B cells)產生忍受性。唯有適量的劑量才能達到最有效的免疫效果。,8,疫苗 八、免疫途徑,抗原進入的途徑可影響免疫反應的發生。Killed or inacti
6、vated vaccine經由皮下注射或肌肉注射主要產生體液性免疫反應，而live vaccine則同時產生體液性免疫反應及細胞性免疫反應。大部分的致病原均經過身體的黏膜系(mucosal system)而進入體內致病，然而，目前市售抗這些疾病的疫苗大部分均採皮下注射或肌肉注射進行免疫，此類疫苗雖可引發systemic immunity，卻不能有效的引發黏膜性免疫反應(mucosal immunity)而迅速有效的清除致病原。Mucosal immunization除了可引發黏膜性免疫外也可引起全身性免疫反應，是目前認為較以腸胃外(parenteral)免疫如皮下注射或肌肉注射為佳的一種免疫方
7、法。黏膜免疫以活毒疫苗用口服或噴灑到鼻腔內為較佳的選擇型式，如沙賓(sabin)口服疫苗。,9,疫苗 九、疫苗研發的趨勢抗原蛋白之製備,在疫苗製造的過程中，抗原蛋白的製備是不可缺乏的。以往抗原蛋白的製備方法是將病原大量培養後，（例如：流行性感冒病毒在雞胚胎內培養，狂犬病病毒在鴨胚胎，日本腦炎病毒在小白鼠腦內繁殖，小兒痲痹病毒在培養之猴子腎臟細胞繁殖。）經過不活化處理，再將其抗原蛋白萃取純化，這種方法既費時且昂貴，有時又有安全上的顧慮，尤其是當病原無法以人工方式大量培養時（如C型肝炎病毒），抗原蛋白的製備往往成為疫苗研發的瓶頸。如今可藉由基因工程的方法將抗原蛋白的基因選殖出，再以基因表現的方式，
8、利用微生物或其他的生物細胞大量生產抗原蛋白，如利用酵母菌生產B型肝炎表面抗原蛋白。,10,疫苗 十、疫苗研發的趨勢疫苗馴化,疫苗的馴化及減毒過程是live vaccine研發的關鍵，傳統以人工方法重複繼代而馴化的疫苗是根據基因自然突變而篩選出來的，這樣的疫苗除了毒性減弱以外，可能還有其他特性的改變（如免疫力降低），此外因自然突變而馴化的疫苗常是由於基因的些微改變，因此也會發生毒力恢復的現象，如沙賓小兒痲痹疫苗，造成使用上的危險。利用基因工程的方法，不但可找出致病基因，使我們對於許多疾病的致病原理有更深入的了解，且進一步可將與毒性有關的基因（例如皰疹病毒的胸腺激基因；thymidine kina
9、se; 簡稱TK）缺損，如此得到的基因缺損減毒疫苗不但具有較穩定的遺傳特性，同時也可充分保留病原的免疫力。,11,疫苗 十一、疫苗研發的趨勢疫苗載體(vaccine vector)技術的建立,live vaccine研究的另一個趨勢是疫苗載體與多價疫苗技術的發展。所謂vaccine vector是將病原的基因，利用基因工程的方法殖入一個安全而且無致病能力的病毒或細菌載體，如此所得到的細菌載體感染人或動物體後能夠大量生產病原基因所轉譯的蛋白，由於所產生的病原蛋白具有較正確的三級結構，因此往往能夠引起很好的免疫效果。目前已有多種病毒及細菌被開發為疫苗載體，並已獲得不錯的成果（如：減毒活病毒，Att
10、enuated live virusPoxvirus:Vaccinia, Fowlpox virus, Canarypox virus; Adenovirus; Herpesvirus, Pseudorabis virus; Poliovirus. Attenuated bacteriaBCG; Salmonella)。疫苗載體技術的更一步應用是將不同的抗原蛋白的基因殖入疫苗載體，同時產生兩種或多種抗原蛋白而形成兩價或多價型疫苗。不過這種技術目前也仍然有許多問題需要克服，例如抗原蛋白彼此之間的相容性及重覆使用同一種疫苗載體而造成免疫失效的可能性及移行抗體(maternal antibody)中
11、和病毒的問題。,12,疫苗 十二、疫苗研發的趨勢合成peptide疫苗 (Synthetic peptide vaccine)的發展,利用基因工程的方法生產抗原蛋白在某些情況下尚有許多的限制與不足，例如抗原蛋白在細胞內表現及生產量太低，以及抗原蛋白可能引發的不良副作用及抗原污染等問題。近年來我們已經了解抗原之引發免疫反應往往只取決於抗原蛋白中之抗原決定基(epitope)而已。由於化學反應合成peptide的技術日趨成熟，因此合成peptide是疫苗研發的新趨勢。口蹄疫的合成peptide疫苗研究已有很好的成果。合成peptide疫苗由於僅含有抗原蛋白中與免疫保護力有關的部分，因此較一般的次單
12、元疫苗更為安全。此外由於這種疫苗為化學方法合成，不會受細胞表現量低的影響，故價格也較便宜，不過合成peptide疫苗由於其分子量小，引發免疫能力較弱，因此往往需要與其他抗原蛋白結合以增強其引發免疫反應的能力。,13,疫苗 十三、疫苗研發的趨勢核酸疫苗(DNA vaccine),近年來在疫苗研發上另一個新的嘗試是利用核酸，而不是傳統的抗原蛋白作為疫苗。其原理是利用基因工程技術將抗原的基因殖入表現質體(expression plasmid)，將其作為疫苗打入人或動物體後，表現質體在細胞內表現，並產生抗原蛋白而達到引發免疫反應的效果。以核酸為疫苗，可以省去抗原蛋白製備的過程，而且由於其所引發之免疫反
13、應是經由細胞本身所合成的抗原蛋白，因此在細胞免疫的效果上，較一般次單元疫苗為佳。然而這種疫苗最大的顧慮在於進入動物體內後所引起基因突變的可能性。而由於活毒疫苗有其潛在危機及移行抗體的問題，因此有越來越多的財力及人力投入此方面的研究。將來研發的重點將放在：(1).如何將DNA送入體內；(2).何種免疫佐劑配方更能達到免疫功能；(3).研發新一代的核酸疫苗載體。,14,疫苗 十四、疫苗研發的趨勢疫苗佐劑 (Adjuvant),佐劑能增強抗原蛋白的免疫效果，尤其是在次單元及peptide疫苗的使用上非常重要，以往使用的疫苗佐劑僅限於少數幾種油質及鋁膠佐劑，許多其他具有刺激及增強免疫效果的物質大都因為其毒性太強而無法使用於人或動物體內。近年來由於生物化學及純化技術的進展，許多新疫苗佐劑，例如RAS (Ribi adjuvant system), MPL (monophosphoryl lipid A), ISCOM (immunostimulating complex), liposome以及聚環氧乙烯與聚環氧丙烯的共同聚合體等陸續開發成功，這些新型佐劑大都具有較低的毒性或緩釋的效果，因此必較傳統的佐劑更為理想。,
