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1、肝癌合并门静脉癌栓治疗的新进展摘要摘要原发性肝癌具有较高的临床发病率和死亡率，肝癌合并门静脉癌栓是肝癌患者治疗的主要障碍之一，目前对该类患者的主要治疗手段包括外科手术治疗，内科维持治疗和介入疗法。无论通过哪种方法进行治疗，彻底清除癌栓病情防止癌栓的进一步扩散是临床治疗肝癌合并门静脉癌栓患者的难点，也是治疗的关键。在肝癌合并门静脉癌栓治疗的新进展方面，分子靶向药物的研究开发及临床应用给肝癌合并门静脉癌栓患者带来了福音，另外，在对患者病情进行全面评估的基础上，为患者制定个性化的、序贯性的综合治疗可能使肝癌合并 PVTT 患者的临床疗效提高和预后改善。关键词关键词肝癌，门静脉癌栓，外科手术，介入疗法
2、原发性肝癌的临床发病率和死亡率均较高，严重危害患者生命健康1，有文献报道2肝癌门静脉癌栓疾病的临床发病率高达 50%以上，而肝癌患者同时合并门静脉癌栓时，会使癌栓危害到肝门静脉的主干支（也可能导致癌细胞的肝内扩散）使患者失去根治治疗的机会3，对合并门静脉癌栓的肝癌患者即使通过手术切除，其术后复发率也在 20%-60%，手术意义较小4。另外，合并门静脉癌栓的肝癌患者由于门静脉受到阻塞，导致门静脉压力不同程度增大，进而造成食道胃底部位的静脉血管破裂出血，最终引起肝功能衰竭5。很多学者认为6肝癌合并门静脉主干和/或一级分支癌栓患者属于晚期，外科手术治疗方法已经属于治疗禁忌范围，一般可根据患者病情给予
3、内科维持疗法，患者生产期为 4 个月左右7，因此，肝癌合并门静脉癌栓是肝癌患者治疗的主要障碍之一，为此，笔者在自身学习的基础上查阅相关文献，旨在探讨肝癌合并门静脉癌栓治疗的现状和进展情况，现将结果报道如下：1 肝癌合并门静脉癌栓概述肝癌合并门静脉癌栓概述原发性肝癌合并门静脉癌栓（portal vein tumor thrombus，PVTT）在临床上是常见的恶性肿瘤之一，其疾病的形成和发展过程是多环节、多因素共同作用的结果8，不但与肝门静脉自身的解剖学特点有关，而且与患者体内的分子生物学特点和多种因子的调控作用有关9，门静脉肝癌癌栓极可能是因为肿瘤的直接侵犯而致病（一般与主肿瘤组织相互链接）
4、，也可能是因为癌细胞扩散至门静脉壁而致病（一般与主肿瘤组织不链接） ，无论哪种致病原因，肿瘤部位为了获得生长所需的营养物质，必须以门静脉壁为支架离心式向门静脉主干方向生长蔓延，在初始阶段并没有完全堵塞门静脉的血流，这也给肝癌合并门静脉癌栓的治疗创造的机会10。Shirai,S,Sato,M,Suwa,K et al 在文献研究中11对原发性肝癌合并门静脉癌栓患者提出了分型，根据肿瘤栓的不同侵犯部位分为以下四种类型：一是癌栓累及二级及二级以上的门静脉分支的患者为 I 型；二是癌栓累及一级门静脉分支的患者为 II 型；三是癌栓累及门静脉主干的患者为 III 型；四是癌栓累及肠系膜上静脉或下腔静脉的
5、患者为 IV 型，在其文献研究中分别对这四种类型的患者进行了手术切除率的统计，结果发现随着分型的增大，手术切除率逐渐降低，而患者的平均预后生存时间也以此降低，这种分型方法比较简单，同时对原发性肝癌合并门静脉癌栓患者的治疗和预后具有一定的指导意义，被广泛接受。2 肝癌合并门静脉癌栓的治疗肝癌合并门静脉癌栓的治疗2.1 外科治疗由于原发性肝癌合并门静脉癌栓患者往往同时合并有肝脏硬化12，因此对该类患者的外科手术治疗是一种较大的挑战，手术不当不但可能会加重对肝脏功能的损害，甚至还可能引起门静脉高压或者顽固性腹水等一系列的继发性病变13，因此，手术前对患者全面的评估并通过影像学方法进行定位，对于提高手
6、术安全性和手术预后效果具有重要的意义，Eom,B.W.,Lee,J.H.,Lee,J.S. et al 的文献报道指出14：原发性肝癌合并门静脉癌栓患者的手术指征有以下五个：一是患者的门静脉癌栓和原发癌病灶经过相关影像学评估后确认具有可切除性，二是患者的肝脏内部不存在广泛性的肝癌病灶转移现象，三是患者全身状态良好，四是患者的 child 肝脏功能分级为 A 级或 B 级，四是患者的原发性肝癌合并门静脉癌栓类型为 I 型、II 型或者 III 型。Liu,S.,Guo,W.,Shi,J. et al 在文献中15研究了 406 例原发性肝癌合并门静脉癌栓患者的手术治疗资料，分别在术后 1 年时间
7、时和 3 年时间时对患者进行随访调查，生存率结果分别为 34.4%和 13.0%，而无瘤生存率统计结果分别为 13.3%和4.7%，Yamada K 的文献研究中16报道了一组通过手术切除治疗方法治疗的原发性肝癌合并门静脉癌栓患者资料，随访结果显示患者的 5 年生存率为 20%，与非手术治疗组相比，差异具有统计学意义（P0.05） 。不同分型的原发性肝癌合并门静脉癌栓患者，其手术治疗预后效果也存在较大的差异，Li,C.-X.,He,X.,Hu,B.-S. et al 的文献研究17中对 441 例原发性肝癌合并门静脉癌栓患者进行分型后通过手术切除方法治疗，结果显示其 1 年生存率分别为54.8
8、%、36.4%、25.9%和 11.1%；2 年生存率分别为 33.9%、24.9%、12.9%和0；3 年生存率分别为 26.7%、16.9%、3.7%和 0。由此可以看出:I 型和 II 型原发性肝癌合并门静脉癌栓患者通过手术治疗后具有满意的临床效果，而 III 型和IV 型患者的手术治疗效果较差，但如果谨慎选择病例并且在充分评估的基础上进行手术，患者还是具有收益的可能18。在原发性肝癌合并门静脉癌栓患者的手术并发症方面，常见的临床并发症包括肝功能衰竭、术后出血、腹水、胆瘘和胸水等19，而随着手术治疗方法和手术技术的改进，这些并发症都可能随之降低，Shuqun,C,Mengchao,W,H
9、an,C et al 在文献研究中20报道了五种可能降低手术并发症的方法：一是手术切除位置是原发灶连同原发性肝癌合并门静脉癌栓所在的门静脉段，二是通过气囊导管取栓法，从肝断面的门静脉断端或肝外门静脉切开一小口，伸进气囊导管取出癌栓，三是门静脉端端吻合术，四是自体血管在脐静脉和门静脉主干之间搭桥后，切除 PVTT 所在门静脉段，五是行门静脉开窗取栓术。无论通过以上哪种方式进行原发性肝癌合并门静脉癌栓的治疗，关键在于控制门静脉的血流量，减少出血量能够显著性降低取栓时癌细胞脱落随血流漂移种植21。另外，肝脏移植的治疗方法也是治疗原发性肝癌合并门静脉癌栓患者的有效手段之一，Peng BG,He Q,L
10、i JP et al 的文献研究中22报道了 128 例通过外科手术方法进行肝脏移植的原发性肝癌合并门静脉癌栓患者治疗资料，所有患者在术后6 个月、1 年、2 年累积存活率分别为 78.1%、51.6%和 29.7%，患者的平均存活时间为（13.54.4）个月，但是，Giorgio A,Di Sarno A,de Stefano G et al 的文献中23又指出了虽然肝移植能有效延长原发性肝癌合并门静脉癌栓患者的生存期，但远期疗效尚不满意，现阶段在供肝严重短缺的情况下应谨慎选择病例。2.2 内科治疗在肝癌合并门静脉癌栓的临床治疗的手段中，以药物治疗为特征的内科治疗具有与外科治疗等同等重要的地
11、位24。而对肝癌合并门静脉癌栓的内科治疗水平的提高有赖于新的有效药物的不断出现，目前应用较多的是索拉非尼25（甲苯磺酸索拉非尼片） ，是世界上第一个被批准应用于临床的一个多靶点的靶向治疗药物，能选择性地靶向某些蛋白的受体（在肿瘤生长过程中起着一种分子开关样的作用） 。临床前研究显示26，索拉非尼能同时抑制多种存在于细胞内和细胞表面的激酶，包括 RAF 激酶、血管内皮生长因子受体-2（VEGFR-2） 、血管内皮生长因子受体-3（VEGFR-3） 、血小板衍生生长因子受体（PDGFR） 、KIT 和 FLT-3。由此可见，索拉非尼具有双重抗肿瘤效应，一方面，它可以通过抑制 RAF/MEK/ERK
12、 信号传导通路，直接抑制肿瘤生长；另一方面，它又可通过抑制 VEGFR 和 PDGFR 而阻断肿瘤新生血管的形成，间接抑制肿瘤细胞的生长.与口服溶液相比，索拉非尼片的相对生物利用度为38%49%；高脂饮食可使索拉非尼生物利用度降低 29%。索拉非尼达峰时间约为 3 小时，平均消除半衰期约为 2548 小时，血浆蛋白结合率为 99.5%。索拉非尼主要通过肝脏代谢酶 CYP3A4 进行氧化代谢，以及通过 UGT1A9 进行葡萄糖苷酸化代谢。已知索拉非尼有 8 种代谢产物，其中 5 种可在索拉非尼达到稳态后的患者血浆中检测到。索拉非尼主要以原形物（占总剂量 51%）和代谢物方式随粪便排泄，有部分葡萄
13、糖苷酸化代谢产物（占总剂量 19%）随尿液排泄27。2.3 介入治疗由于肝癌和门静脉癌栓的血供主要来自肝动脉和门静脉，因此经肝动脉、门静脉灌注化疗栓塞术是主要的非手术治疗方法之一，也适用于肝癌无法切除的门静脉癌栓病人。Shi J,Lai EC,Li N et al 28对 48 例肝癌合并 PVrT 患者经皮植入化疗泵行 TAI 治疗，具体一个疗程的治疗方案为：在 15 天每天给予cis.phtin7mgm21h 及 5.Fu170mgm25h，每次给药顺序为先 cisplatin 后 5-Fu；所有患者接受 4 个疗程的治疗，结果显示：4 人完全有效，19 人部分有效，总有效率为 48；1、
14、2、3 和 5 年生存率分别为 45、31、25和 l1；有效组和无效组的中位生存期分别为 31.6 个月和 5.4 个月。罗中华,秦勉,张学昕等29对 40 例合并 P、 ，rr 的 HCC 患者进行多次化疗栓塞治疗后，总有效率为67.5，治疗后半年、1 年及 3 年生存率分别为 75：0、12.5及 2.5，平均生存期为 9 个月。周云鹏,吴力群等30报道 182 例肝癌合并门静脉主干癌栓患者按不同介入方法分为 TAI 组(26 例)、LpTACE 组(化疗加碘油栓塞，42 例)和LpGsTACE 组(化疗加碘油及明胶海绵栓塞，114 例)。三组均行二次以上介入治疗，结果显示：组治疗后门静
15、脉主干癌栓消失率为 7.7；不变率为84.6；LpTACE 组分别为 21.4、54.8；LpGsTACE 组为 37.7、40.4。半年、1 年、2 年、3 年生存率在 TAI 组分别为11.5、11.5、0、0；LpTACE 组分别为31.0、21.4、4.8、2.4；LpGsTACE 组分别为58.8、33.3、12.5、3.6。2.4 放疗治疗肝癌合并门静脉癌栓的放射治疗是利用放射线如放射性同位素产生的、 射线和各类 x 射线治疗机或加速器产生的 x 射线、电子线、质子束及其它粒子束等治疗肝癌的一种方法。由于术中常有肉眼不可见的癌栓残留、脱落致栓塞及播散的可能，多数病例手术取栓后癌栓很
16、快复发，部分病例可能反而加快了其病程进展,要彻底取尽癌栓一般比较困。因此，针对门静脉癌栓进行局部放疗治疗，靶区照射剂量集中，提高了疗效，减少了周围正常组织不必要的损伤，提高了患者耐受力。另外，由于部分患者放疗后癌栓体积缩小，也会减少癌栓脱落所致的转移和播散，增加了门静脉血流量，改善肝功能，缓解了静脉高压达到提高肝癌合并门静脉癌栓患者生存质量和延长生存期的目的。3 总结与展望总结与展望肝癌合并门静脉癌栓患者在临床上是比较常见的恶性肿瘤难题之一，对该类患者的治疗总体预后效果仍处于较低水平，彻底清除癌栓病情防止癌栓的进一步扩散是临床治疗肝癌合并门静脉癌栓患者的难点，单一的治疗方法临床效果并不满意，以手术切除为主的综合治疗方法（结合内科疗法、介入疗法等）对提高肝癌合并门静脉癌栓患者的生存期具有重要意义，最近，部分学者对分子靶向药物的研究开发及临床应用给肝癌合并门静脉癌栓患者带来了福音，
