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1、类风湿关节炎,Rheumatoid Arthritis,概论,类风湿关节炎(Rheumatoid Arthritis,RA)是以外周对称性多关节慢性炎症为主要表现的一种全身性自身免疫病。 在我国患病率为0.320.36%。 可见于任何年龄和地区。 以3550岁青壮年居多。 女性发病率高，为男性的23倍。,概论,临床特征为多关节、对称性、外周关节为主，关节肿胀、疼痛、活动受限。 病理特征为滑膜炎。渐形成滑膜血管翳，破坏关节软骨及软骨下骨，造成关节破坏。 血清学特征为出现多种抗体，如类风湿因子、抗核周因子、抗角蛋白抗体等。,病因,感染：并未在RA的关节液中分离出病原体，但血清中对某些病毒、细菌、支
2、原体的抗体滴度升高。 改变滑膜细胞或淋巴细胞基因表达(逆转录) 活化B淋巴细胞(EB病毒-抗变性胶原蛋白Ab) 活化T淋巴细胞和巨噬细胞（超抗原） 分子模拟（EB gp100与HLA-DR4 70-74AA）,病因,遗传 流行病学调查显示RA有遗传倾向：与RA有血缘关系者患病率是无血缘关系者的3.6倍，同卵双生RA的一致率为30%。 分子生物学检测发现RA的共同表位：HLA-DR4（0401，0404，0405）的第三高变区的70-74氨基酸有共同序列，即谷氨酸-精（赖）氨酸-精氨酸-丙氨酸-丙氨酸（QRRAA/QKRAA）。,发病机制,抗原呈递：感染，病原体进入人体，巨噬细胞吞噬、处理、与细
3、胞膜HLA-DR4结合，抗原呈递，同时分泌IL-1、6、8、TNF T细胞激活：抗原-HLA-DR4复合物与T细胞上的TCR结合、细胞因子激活Th细胞（CD4+T细胞），激活的T细胞又分泌IL-2、3、4和干扰素 B 细胞激活：B 细胞激活、分化为浆细胞，分泌Ig。其中RF和Ig形成免疫复合物在关节局部和关节外沉积造成滑膜炎和关节外病变。 细胞因子：细胞因子促进花生四烯酸代谢，激活胶原酶和破骨细胞，关节破坏。,M,T,B,CKs(IL-1,2,3,4,6,8,TNF,IFN-）,P,RF(IgG,IgM),ICs,PGs Lysosome O2-,免疫反应 炎症 毁损,骨,关节囊,关节软骨,正
4、常滑膜,滑膜血管翳,蛋白多糖合成抑制（IL-1）,骨重吸收（IL-1）,滑膜细胞分泌胶原酶、PGs、MMPs（IL-1、TNF诱导）,中性粒细胞积聚和激活（GM-CSF、IL-8、TNF、TGF）,病理,RA的基本病理改变是滑膜炎。 绒毛血管翳是造成关节破坏的的病理基础。 血管炎是关节外表现的病理基础。 类风湿结节是血管炎的一种表现,临床表现,全身症状 关节表现 晨僵 疼痛与压痛 关节肿 关节畸形 关节功能障碍,临床表现,关节外表现 类风湿结节 类风湿血管炎 肺（肺间质病变、结节样改变、胸膜炎） 心包炎 胃肠道 肾 神经系统（脊髓受压、周围神经病变） 血液系统 干燥综合征,Wrist,MRI可
5、以显示关节炎性反应初期出现的滑膜增厚、骨髓水肿和轻度关节面侵蚀，,磁共振成像(MRI),超声检查,高频超声能清晰显示关节腔、关节滑膜、滑囊、关节腔积液、关节软骨厚度及形态等 彩色多普勒血流显像(CDFI)和彩色多普勒能量图(CDE)能直观地检测关节组织 内血流的分布，反映滑膜增生的情况，并具有很高的敏感性。 动态判断关节积液量的多少和距体表的距离，用以指导关节穿刺及治疗,实验室和其他检查,血沉 C反应蛋白 类风湿因子 免疫复合物和补体 关节滑液 关节X线检查 类风湿结节活检,类风湿因子（RF）,6080% RF(+)，早期可阴性阳性正常人可发展成RA持续性和较严重的RAPUMCH：早期RA 4
6、4.5% RF(+),诊断和鉴别诊断,晨僵 关节内及周围的僵硬感在获得最大改善前至少持续1h。3个或更多关节区的关节炎 医生观察到至少三个关节区同时有软组织肿胀或积液，不只是骨性肥大。14个可能累及的关节区是右或左近端指间关节、掌指关节、腕、肘、膝、踝和跖趾关节。 手关节关节炎 腕、掌指或近端指间关节的关节炎。 对称性关节炎 身体两侧相同关节区的同时受累。,诊断和鉴别诊断,类风湿结节 骨突出部位、伸侧面或关节邻近区域有皮下结节。血清类风湿因子 任何方法证明血清类风湿因子量异常，而同样方法在正常对照人群中阳性率小于5。 放射学改变 在手和腕后前位的关节相上有典型的RA的放射学改变，这必须包括骨质
7、侵蚀或受累关节及其邻近部位有明确的骨质脱钙。 * 标准第14项必须至少持续6周，标准第25项必须由医生观察到。,诊断和鉴别诊断,治疗,治疗目的 减轻症状 控制发展 促进修复 治疗措施 一般治疗 药物治疗 手术治疗,治疗,一般治疗 休息 关节制动 关节功能锻炼 物理治疗 药物治疗 非甾体抗炎药（NSAIDs） 慢作用抗风湿药（SAARDs） 糖皮质激素,常用于治疗类风湿关节炎的NSAIDs,分类,英文,每日总剂量（mg),每次剂量（mg),半衰期（h),次/d,非酸性类 萘丁美酮 nabumetone 24 1000-2000 1000 1-2息康类炎痛喜康 piroxicam 30-86 20
8、 20 1烯醇酸类 美洛昔康 meloxicam 20 15 7.5-15 1 1磺酰苯胺类 尼美舒利 nimesulide 2-5 400 100-200 2昔布类 塞来昔布 celecoxib 11 200-400 100-200 1-2罗非昔布 rofecxib 17 25 25 1,慢作用抗风湿药物（SAARDs）,甲氨喋呤(methotrexate, MTX) 作用机制：MTX是叶酸合成拮抗剂，抑制二氢叶酸还原酶，使二氢叶酸不能转换为四氢叶酸，干扰核苷酸代谢而阻断了DNA合成；同时可抑制抗体反应和某些炎症介质释放(如可溶性IL-2)而具有抗炎作用。 临床应用：MTX7.520mg，一
9、周一次，口服，静注和或静滴均可。为治疗RA的基础药，其起效快，用药68周，病情可缓解，并可长期使用(35年)。 毒副作用 ：(1)纳差，口腔炎等，可加叶酸片缓解，并不影响疗效。(2) 肝酶升高，尤其是嗜酒、病毒性肝炎、肥胖(脂肪肝)、糖尿病者易出现。(3)血细胞减少。(4)其他：增加感染机会，脱发等。,慢作用抗风湿药物（SAARDs）,柳氮磺胺吡啶(salicylazosulfapyridine, SASP) SASP为5-氨基水扬酸(5-ASA)和磺胺吡腚(SP)通过氮键连接的酸性化合物。既有水扬酸类抗风湿作用，又有磺胺类抗炎作用。 作用机制可能为：抑制白细胞和淋巴细胞反应；抑制肠道中的某些
10、抗原性物质：抑制血管增生。 临床应用：治疗类风湿关节炎剂量从1.0g/d开始渐加量至2.0g/d，疗效不满意可加至3.0g/d 。 毒副作用：皮疹；肝酶异常；尿常规异常；消化道症状；血细胞和精子减少等。,慢作用抗风湿药物（SAARDs）,金制剂(gold compound) 作用机制不十分清楚，抑制T、B淋巴细胞、巨噬细胞活化，减少免疫球蛋白而使RF，ESR, CRP等下降；抑制关节腔内的基质金属蛋白酶。 临床应用金诺芬(auranofin,商品名：瑞得)是一种口服金，3mg，每日两次。 毒副作用：皮疹、肾毒性、消化道症状、血小板减少等。,慢作用抗风湿药物（SAARDs）,D-盐酸青霉胺(D-
11、Penicillamine, DPA) 作用机制：为青霉素代谢产物。抑制纤维血管组织增生；抑制多形核白细胞髓过氧化酶；清除自由基；干扰抗原递呈。 临床应用：口服剂量开始250mg/d，13月后无不良反应，可增至500mg/d，最大可用750mg/d。 毒副作用：(1)皮疹，粘膜溃疡；(2)味觉减退或金属异味，纳差、恶心等；(3)蛋白尿等肾脏损害；(4)白细胞，血小板减少等骨髓毒性；(5)可导致自身抗体出现，引起“药物性狼疮”或“免疫介导综合征”。,慢作用抗风湿药物（SAARDs）,抗疟药(氯喹chloroquine,羟氯喹Hydrochloroquine) 作用机制：(1)抗炎作用：降低磷脂酶
12、A等多种酶的活性；稳定溶酶体膜；抑制粒细胞的趋化和吞嗜；(2)抑制免疫：降低抗原递呈反应；抑制IL- 1；(3)抗感染因子：除抗疟外，还可抑制某些细菌的繁殖和病毒感染。 临床应用：常用剂量羟氯喹400mg/d(6mg/kg/d)或氯喹250mg/d(4mg/kg/d)。口服3月左右，才能达到稳定的血药浓度并见效。 毒副作用：(1)眼睛：视网膜病变致视力下降，失明：角膜沉积出现虹视。每6月查一次眼睛。(2)其它：心肌、骨胳肌损伤；骨肠道反应；耳毒性；皮肤色素沉着等。,慢作用抗风湿药物（SAARDs）,硫唑嘌呤(azathioprine , Azp) 作用机制：阻断次黄嘌呤转化为腺嘌呤和鸟嘌呤核苷
13、酸而阻断核酸合成，主要作用于DNA合成期。抑制T、B淋巴细胞的绝对数减少；同时减少免疫复合物在肾脏的沉积。 临床应用：剂量为50150mg/d。 毒副作用：纳差、恶心呕吐；骨髓抑制；药物肝炎；脱发，增加感染机会等。,慢作用抗风湿药物（SAARDs）,环磷酰胺(cyclophosphamide, CTX) 作用机制： CTX为烷化剂。(1)抑制DNA合成，干扰细胞增殖；(2)减少T、B淋巴细胞绝对数和B淋巴细胞功能；(3)抑制各种抗原引起的抗体的反应；对成熟的B淋巴细胞抑制较强，降低升高的球免疫蛋白。 临床应用：剂量为0.51g/m2体表面积，静滴，一月一次，也可根据病情轻重调整间隔时间。口服C
14、TX常用量为50100mg/d。 毒副作用：(1)纳差、恶心呕吐；(2)骨髓抑制；(3)药物性肝炎；(4)增加感染机会。如带状疱疹等；(5)抑制性腺，致畸；(6)其他；脱发、出血性膀胱炎、远期致癌等。,慢作用抗风湿药物（SAARDs）,雷公藤 作用机制：抑制淋巴细胞、单核细胞及抗炎作用。 临床应用：有多种剂型可供选用，多甙为20mg，tid。 毒副作用：1、性腺毒性。2、肝损害。3、胃肠道反应。4、皮肤色素沉着，指甲变软。,类风湿关节炎的生物治疗,Etanercept 为重组的TNF受体P75与IgGFc段融合蛋白，在体内和细胞表面的TNF受体竞争性结合循环中可溶性TNF，减少TNF的生物学作
15、用。 1997年期临床试验，治疗组20%ACR有效率为75%，对照为14%，50%AC有效率为40%，对照为5%。与甲氨蝶呤合用时较单独使用疗效更好。 剂量1025mg/kg，每周两次，皮下注射。 副作用：注射部位轻度刺激；血清可出现ANA。,类风湿关节炎的生物治疗,Infliximb 是人鼠嵌合性抗TNF单克隆抗体， 它作用于表达TNF的关节组织细胞，破坏该细胞，使该细胞活性下降，所表达TNF活性下降。 临床试验表明：20%ACR有效率为5060%，对照为20%，50%有效率为2530%，对照为5%。 副反应：由于具有鼠蛋白成分，有17%使用者出现抗嵌合体抗体，同时使用MTX可减少该抗体出现。有药物性狼疮的报道。可出现输液反应、皮疹、腹泻。 用法：静脉输注，每48周一次，每次310mg/kg。,类风湿关节炎的生物治疗,Anakinra 为重组的IL-1受体拮抗剂。 阻断IL-1的生物学作用，缓解关节炎症，保护关节软骨和阻止骨侵蚀进展。 Anakinra 150mg 皮下注射 qd对严重活动的RA有43%达到20%ACR反应，Larsen评分和侵蚀关节数较安慰剂组少。 副反应仅为注射局部的反应，撤药率仅5%。,
