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1、第六章 细菌的感染与免疫Bacterial Infection and Immunity,谢永生 15836062375 病原生物学教研室,重 点 与 难 点,重点： 名词概念：正常菌群、机会性致病菌、菌群失调、菌血症、毒血症、败血症、脓毒血症等概念。 细菌的致病性 抗感染天然免疫与获得性免疫 医院感染的防控 难点： 名词概念 细菌的致病性：致病机理，内毒素，外毒素 机体获得性免疫,微生物侵入机体，进行生长繁殖、 释放毒性物质与宿主防御功能相互作用引起不同程度的病理过程。,感染（infection） ：,病原菌非病原菌: 正常菌群条件致病菌,微生物,引起宿主感染的细菌称为病原菌（pathoge
2、n）或致病菌 ( pathogenic bacterium)。 病原菌从一个宿主到另一宿主体内并引起感染的过程称为传染（infection or communication）。有些细菌在正常情况下并不致病，只有在某特定些情况下才可引起致病，这类细菌称为机会致病菌（opportunistic pathogen）或条件致病菌（conditioned pathogen）。,抗感染免疫：是指微生物入侵宿主机体后，宿主免疫系统产生抗感染免疫应答,以抑制或避免微生物致病作用的过程。 免疫系统的这一功能被称为免疫防御。在宿主抗感染免疫的压力下，微生物还会产生免疫逃逸现象, 以逃避宿主的免疫防御功能。 微生物
3、对机体的感染与机体对微生物的抗感染免疫，构成了一对基本矛盾。这一对矛盾力量的消长决定着疾病的发生、发展与结局。,一)概念：寄居在正常人体开放性部位的正常微生物群，正常时对人体有益无害，并与宿主保持动态平衡的生态体系.因以细菌为主，又称为正常菌群 Groups:resident flora 常住菌 transient flora 暂住菌,一、正常菌群（normal flora）,第一节 正常菌群与机会致病菌 Normal flora and opportunistic pathogen,二)分布： Anatomic location凡与外界接触和相通的部位均有其寄居，尤以肠道、口腔、阴道和皮肤量
4、最多，称为四大“菌库”,肠道的正常菌群,健康青年 粪便涂片,健康壮年 粪便涂片,健康老年粪便涂片,肠道的正常菌群,健康青年 粪便涂片,健康壮年 粪便涂片,健康老年粪便涂片, 不同组织部位其种类不同 同一部位不同层次其种类不同A. 深层原籍菌（常住菌）是有益的如：结肠中的大肠杆菌、双歧杆菌B. 表层外籍菌（暂住菌）可能是有害的,三)特点 Characteristics：,生物拮抗 Antagonism营养作用 Nutritional function 免疫作用 Immunity 抗衰老作用 Anti-decrepitude 抑癌作用 Anti-tumor,四) 生理作用：Medical Sign
5、ificance,生物拮抗机制 正常菌群通过竞争受体，营养和空间及产生有害代谢物等方式，抵抗外来致病菌，使之不能定植或被杀死 A.竞争黏附（占位性保护）作用竞争上皮细胞表面受体，形成生物膜，使外来菌不能定植而入侵机体，发挥屏障和占位性保护作用 B.产生有害代谢产物：酸类、H2O2C.竞争营养物质通过竞争营养，大量繁殖，处于优势地位,二、机会致病菌 （opportunistic pathogen）,菌群失调（flora disequilibrium）,寄生在正常人体某个部位的正常菌群，各菌间的比例发生较大幅度的改变，超出正常范围的现象，称为菌群失调。由此产生的疾病称为菌群失调症。 菌群失调的重要
6、原因是滥用抗生素,微生态平衡,三、微生态平衡与失调,使用抗生素正常菌群寄居部位改变免疫功能改变,微生态失调的主要原因:,宿主,微生物,环境,Microdysbiosis prevention and cureA. 合理使用抗生素等B. 服用微生态调节剂 正常微生物优势菌种（益生菌）促进正常微生物生长物质（益生元）C.增强机体免疫力D.保护微生态环境E.保护宏观生态环境(空气、水、土壤),如：双歧杆菌、乳杆菌、肠球菌,如：乳糖、蔗糖、麦芽糖,微生态失调的防治,第二节 细菌的致病作用,致病性（病原性）：细菌能引起感染的能力称为致病性或病原性。 毒力 ：致病菌的致病性强弱程度称为毒力。 半数致死量L
7、D50或半数感染量ID50：在一定时间内，通过指定接种途径，能使一定体重或年龄的某种动物半数死亡或感染需要的最小细菌数或毒素量。,基本概念,细菌的致病性与抗菌免疫,细菌,机 体,细菌的致病性,抗菌免疫,结局？,细菌的毒力,细菌侵入宿主的数量,细菌侵入的部位,细菌的致病机制,侵袭力,毒素,侵袭力：病原菌有突破宿主皮肤、黏膜生理屏障等免疫防御机制，进入体内定居、繁殖和扩散的能力,包括粘附素、荚膜、侵袭素、侵袭性酶类和细菌生物被膜等。 毒素：含有损害宿主组织、器官并引起生理功能紊乱的大分子成分。主要包括内毒素和外毒素。,毒力因子,病原菌毒力的物质基础,概念：致病菌能突破宿主皮肤、黏膜生理屏障，进入机
8、体并在体内定植、繁殖扩散的能力。 主要包括黏附素、荚膜、侵袭素、侵袭性酶类和细菌生物被膜等。,一、侵袭力 invasiveness,抵抗吞噬,促进扩散,协助粘附,损伤细胞,抵抗吞噬,粘附定居,作用机制：,一类细菌表面与黏附相关的蛋白质。 细菌的黏附作用需要两个基本条件，即黏附素和宿主细胞表面的黏附素受体。 分为菌毛黏附素和非菌毛黏附素两大类。 配体与受体相结合的方式在细菌的黏附过程中最为多见。,1.黏附素,细菌菌毛,常见细菌黏附素及其受体,抗吞噬细胞吞噬 抗体液中杀菌物质的作用 黏附作用,2.荚膜,侵袭素 由侵袭性基因（inv）编码的蛋白质 介导细菌侵入临近的上皮细胞内 侵袭性酶类 侵袭性胞外
9、酶 利于细菌抗吞噬作用，并向周围组织扩散,3.侵袭性物质,侵袭素 侵袭性感染：病原菌主动侵入宿主细胞（主要为黏膜上皮细胞）的感染过程。,志贺菌和肠侵袭型大肠埃希菌的质粒inv基因，能编码侵袭素。,许多细菌可释放侵袭性胞外酶，有利于病原菌的抗吞噬作用并向周围组织扩散。 如致病性葡萄球菌凝固酶、透明质酸酶等。,侵袭性酶类,概念：是细菌附着在有生命或无生命的材料表面后，由细菌及其分泌的胞外多聚物（主要是胞外多糖）共同组成的呈膜状的细菌群体。,4.细菌生物被膜,黏附后的细菌变化 黏附后的细胞变化 启动载铁基因 形态改变加速生长繁殖或抑制 细胞凋亡产生分泌入侵蛋白 细胞因子合成与释放 诱导表达（黏附分子
10、） 上调黏附分子表达,形成细菌生物被膜（BBF）,细菌生物被膜的形成是动态过程，包括细胞粘附、微生物菌落生成、细胞外多聚基质包裹等3个阶段。,内镜中的细菌生物被膜,定植于静脉导管表面的表皮葡萄球菌生物膜扫描电镜照片,生物被膜菌特点:,凭借其耐药屏障保护细菌不被机体免疫系统识别和清除 能降低抗菌药物渗入细菌体内的浓度,导致生物被膜菌较浮游菌具有更强的耐药性， 造成临床上生物被膜菌相关性感染的慢性、难治性特点。,黏附与定植,侵入（侵入非吞噬细胞）,繁殖与扩散,局部扩散全身扩散,局部表层扩散 局部深层扩散,（特定的靶位感染）,外毒素(exotoxin)内毒素(endotoxin),二、毒素（toxi
11、n),来源：主要由革兰阳性菌和部分革兰阴性菌产生并释放到菌体外的毒性蛋白质。按外毒素对宿主细胞的亲和性及作用方式分为：神经毒素、细胞毒素、肠毒素三类。,1.外毒素(exotoxin),外毒素特征： 蛋白质 毒性作用强 选择性强 理化稳定性差 抗原性强,外 毒 素 exotoxin,合成代谢产物 G+菌和部分G-菌产生 释放到菌体外，或溶 解释放,常见外毒素,A型肉毒毒素面部除皱,分子结构：多数外毒素的分子结构为A-B模式，即由A和B两种亚单位组成。A亚单位是外毒素活性部分，决定其毒性效应；B亚单位无毒，能与宿主靶细胞表面的特殊受体结合，介导A亚单位进入靶细胞。A或B亚单位单独对宿主无致病作用，
12、因而完整性是致病的必要条件。,AB型外毒素的作用过程,来源：内毒素是阴性菌细胞壁的LPS，在菌体崩解时释放出来。 化学成分与特性：由脂类A、非特异核心多糖和最外层的寡糖重复单位（O抗原决定簇）三部分组成。耐热，经甲醛处理后不能成为类毒素。 生物学作用：发热反应、白细胞反应、低血压和休克、DIC及对机体的保护性效应。,2.内毒素(endotoxin),内毒素 endotoxin,脂多糖 LPS,脂多糖 LPS lipopolysacharide 菌体裂解释放 化学稳定性 不能成为类毒素 免疫原性弱,G-菌崩解和内毒素释放过程演示,内毒素 endotoxin,内毒素的生物学作用：,生物学活性：公认
13、的活性结构为类脂A 发热反应：内毒素 白细胞枯否细胞 下丘脑发热 白细胞反应：早期白细胞下降；12小时后白细胞 上升 内毒素血症与内毒素休克： Shwartzman与DIC：,败血症的皮肤表现,少量内毒素 激活B细胞 产生多克隆抗体 促进T细胞成熟，激活NK细胞活性 ， 激活巨噬细胞活性，释放干扰素，肿瘤坏死因子等,内毒素其它作用：,DIC,脑膜炎患儿,内容：,外毒素与内毒素的主要特性区别,固有免疫（innate immunity）人类在长期的种系发育和进化过程中，逐渐建立起来的一系列防御致病菌等抗原的功能。 获得性免疫（acquired immunity）个体出生后，在生活过程中与致病菌及其
14、毒性代谢产物等抗原分子接触后产生的一系列免疫防御功能。,第三节 宿主的抗感染免疫,天然免疫 获得性免疫 长期进化中逐渐形成 抗原激发 种系共有，可遗传 个体特有，不可遗传，免疫记忆 不针对特定抗原（反应广泛） 针对特定抗原（反应特异性） 作用迅速、范围广泛 抗原识别、增殖分化、效应阶段,固有性免疫应答和适应性免疫应答比较,固有性免疫 适应性免疫,固有免疫的组成,屏障结构 吞噬细胞 体液因素,1.皮肤、粘膜： 2.血脑屏障 3.胎盘屏障,中性粒细胞、单核/巨噬细胞 NKNKTTB1B细胞、肥大细胞等,补体（complement） 溶菌酶（lysozyme） 防御素（definsins）等,适应性
15、免疫的组成,体液免疫（humoral immunity） 抗体起主要作用的免疫应答 细胞免疫（cellular immunity） 以T细胞为主的免疫应答,胞外菌感染的免疫特点,入侵的胞外菌主要由中性粒细胞吞噬杀灭 特异性体液免疫在胞外菌感染中起主要作用。抗体的抗感染作用机制 （1）抗体的调理吞噬作用、ADCC （2）抗体可中和细菌产生的外毒素 （3）分泌型IgA阻止细菌在粘膜表面定居 （4）抗体与抗原结合形成复合物激活补体等。,胞内菌感染免疫特点,胞内菌感染的免疫机制主要是以T细胞为主的细胞免疫。,细菌侵入,固有免疫,适应性免疫,结构屏障,吞噬细胞,杀菌物质,体液免疫,细胞免疫,皮 肤 粘 膜 屏 障,胎 盘 屏 障,血 脑 屏 障,中 性 粒 细 胞,NKNKTBI细胞、肥大细胞等,补体,溶 菌 酶,乙 型 溶 素,C 反 应 蛋 白,抗体,抗 毒 素,T细胞,淋 巴 因 子,吞噬细胞,单核/巨噬细胞,第四节 感染的发生与发展,传染源(host of transmission)传播途径(route of transmission)易感人群(herd of transmission),微生物引起感染性疾病 (infectious and communicable diseases),
