《[医药卫生]药理学课件 第17章 治疗神经退行性疾病药》由会员分享，可在线阅读，更多相关《[医药卫生]药理学课件 第17章 治疗神经退行性疾病药（30页珍藏版）》请在金锄头文库上搜索。
1、第十七章 治疗中枢神经系统退行性疾病 ( treatment of central nervous system degenerative disorders ),第十五章 治疗中枢神经系统退行性疾病 ( treatment of central nervous system degenerative disorders ),中枢神经系统退行性疾病（the neurodegenerative diseases):是指一类由于慢性进行性中枢神经组织退行性变性而引起的疾病的总称。包括： 帕金森病(Parkinsons disease,PD) 阿尔茨海默病(Alzheimers disease,AD
2、) 亨廷顿病（Huntington disease,HD) 舞蹈症 肌萎缩性侧索硬化症(amyotrophic lateral sclerosis,ALS）,兴奋毒性（excitotoxicity ) 细胞调亡（apoptosis ) 氧化应激 ( oxidative stress ),第一节 抗帕金森病药,帕金森氏病 ( Parkinson disease ，PD ) ：又称震颤麻痹（ paralysis agitans ) , 是CNS常见的慢性退行性疾病，主要表现为进行性锥体外系功能障碍。典型的症状为运动徐缓(bardykinesia)、肌强直(rigidity)、静止震颤(restin
3、g tremor)和共济失调。,帕金森氏综合征 ( Parkinsonism ) ：,原发性、血管硬化症、脑炎后遗症，急慢性化学中毒及抗精神病药等引起的类似症状的总称。,历史： 1817年，首次报道。 1953年，肯定病变部位在黑质和纹状体。 1960年，发现与黑质纹状体中DA含量显著降低。 1961年，用L-Dopa 治疗取得良好的效果。 特点：慢性退行性运动障碍，属锥体外系疾病。老年人多发病。,黑质,纹状体,DA,Ach,丘脑通路,大脑皮层,肌肉,D2,M,3、多巴胺受体激动剂 4、促多巴胺释放药,黑质纹状体病变发生机制,氧化损伤学说,DA,MAO-A, -B,H2O2,氧化生成醌,黑质,
4、纹状体,DA,Ach,丘脑通路,大脑皮层,肌肉,D2,M,1、多巴胺前体药左旋多巴,2、左旋多巴增效药A、氨基酸脱羧酶抑制剂 卡比多巴、苄丝肼,B、MAOB抑制剂 司来吉兰,C、COMT抑制药硝替卡朋等,苯海索,3、多巴胺受体激动剂 4、促多巴胺释放药,拟多巴胺类药物,多巴胺的前体药 Dopaminergic precursors 左旋多巴增效剂 多巴胺受体激动剂 Dopamine agonists 促多巴胺释放药 Drugs stimulating the release of dopamine,【药动学】 左旋多巴在体内由酪氨酸羟化生成，是DA的 前体。 药用左旋多巴1%透过血脑屏障，在纹
5、状体神经细胞内经多巴脱羧酶作用脱羧为多巴胺而产生药理作用(多巴胺因不能透过血脑屏障，不能直接应用)。 吸收及代谢：口服吸收容易，但99经肝脏、心、肾、肠中多巴脱羧酶A代谢为多巴胺，在外周产生不良反应。,左旋多巴 Levodopa，L-DOPA,单胺氧化酶 （MAO）,儿茶酚胺O甲基转移酶 （COMT）,DA,再摄取,LDOPA,左旋多巴 被黑质（the substantia nigra ) 中多巴胺能神经元摄取，脱羧为多巴胺，补充递质不足，治疗帕金森氏病。,【左旋多巴抗帕金森病作用机制】,左旋多巴临床应用特点,（1）起效慢，疗效持久（药后23周。最大疗效16个月），且随用药时间延长而递增。 （
6、2）轻症、年轻患者疗效好，老年、严重患者效果差（与残存神经元数量有关）。 （3）肌肉强直、运动困难改善好，对肌肉震颤效果差。对其他运动功能及情绪也有改善。 （4）多种原因引起的帕金森综合症有效，但对抗精神病药（阻断中枢多巴胺受体）引起的锥体外系反应无效。 （5）长期使用缓解症状，但不能阻止病情发展。,【 左旋多巴不良反应】,早期反应 1、胃肠道反应：初期恶心、呕吐、食欲减退；长期偶见溃疡、出血和穿孔。 2、心血管反应：体位性低血压、心律失常。 长期反应 1、运动过多症：不自主的异常运动（类舞蹈症）； 2、症状波动： “开关现象”（on and off )。 3、精神障碍：可能与多巴胺作用于大脑
7、边缘叶有关。,服药35年后，4080%患者， “开活动”正常，“关”严重PD症状,PD进展，DA贮存能力,措施： LDOPA/AADC抑制药缓释剂DA受体激动剂 加用MAO抑制剂司来吉兰调整用药方法,药物相互作用（不能与左旋多巴合用）,Vit B6左旋多巴脱羧酶辅酶，加速外周转化 利舍平耗竭DA 抗精神病药阻断中枢DA受体 抗抑郁药加强L-DOPA副作用,卡比多巴 ，-甲基多巴肼，洛得信 carbidopa,药理作用：是较强的L-芳香氨基酸脱羧酶（AADC ) 抑制剂。单用基本无药理作用。不通过血脑屏障 与 L-DOPA 合用，提高脑内多巴胺的浓度，减少 L-DOPA 的用量（75）。减轻其外
8、周的副作用. 与L-DOPA 1：4（1：10）复方合用（心宁美）。同类药物尚有苄丝肼( benserazide ).,司来吉兰单胺氧化酶抑制剂 selegiline,选择性单胺氧化酶B型抑制剂。可在脑内使多巴胺代谢降低,使纹状体多巴胺增多，为帕金森病辅助治疗药。 是一种有效的自由基清除剂。 降低L-DOPA的用量，减少外周副反应。 长期使用减少L-DOPA的“开关效应”，提高生活质量。 与VE联合的DATATOP方案。,COMT 抑制剂,硝替卡朋( nitecapon )增加纹状体中LDOPA和DA，合用LDOPA仅抑制外周COMT（不易通过血脑屏障）安托卡朋( entacapone )托卡
9、朋( tocapone )延长LOPA t1/2稳定血药浓度延长PD开的时间,新型COMT抑制剂,唯一同时抑制中枢及外周COMT的药物,长期应用不良反应：腹泻,溴隐亭bromocriptine,口服易吸收，可通过血脑屏障。 小剂量主要激动结节漏斗部的多巴胺受体，用于产后停乳和催乳素分泌过多症。 大剂量主要激动黑质纹状体通路的多巴胺受体，用于治疗帕金森病。疗效与左旋多巴相似。 肢端肥大症（抑制生长素分泌）。,多巴胺受体（D2-R）激动剂,新型DA受体激动剂 罗匹尼罗(ropinirole)普拉克索(pramipexole),患者耐受性好，对D1无作用，用于PD早期治疗（作用时间长，不易引起“开关
10、”效应和运动障碍）,突然昏睡,促多巴胺释放药- 金刚烷胺（amantadine ）,药理作用机理： 促使多巴胺能神经元释放多巴胺 抑制多巴胺的再摄取；直接激动多巴胺受体等 与拮抗NMDA受体有关 作用强度弱于 L-DOPA ，强于中枢抗胆减药。与 L-DOPA 合用可增强疗效，降低 L-DOPA 的不良反应。 起效快、维持时间短，用药数天即可获最大疗效。,作用弱于阿托品、 L-DOPA 及金刚烷胺。 对震颤疗效较好，对僵直及运动迟缓较差与 L-DOPA 联合使用，可使50%患者症状进一步改善。 对抗精神病药所致的帕金森氏综合征有效。 用于轻症患者。 不良反应比阿托品弱，但仍有口干、散瞳、尿渚留
11、等。,苯海索又称安坦中枢抗胆碱药 trihexyphenidyl，artane,东莨菪碱Scopolamine 卡马特灵(开马君)Kemadrin,Procyclidine 安克痉Akineton,Biperiden 苄托品(苯扎托品)Benztropine,Cogentin 氯苯卓酰胺Chlorphenoxamine,Clorevan(还有很强的抗组织胺和局部麻醉作用) 奥分得林Orphenadrine,Disipal等。,抗怕金森类药物分类及相互作用关系,第二节 治疗阿尔茨海默病药,老年性痴呆 血管性原发性(Alzheimers disease, AD),年龄相关，进行性认知障碍和记忆力损
12、害。表现为记忆力、判断力和抽象思维等一般智力丧失,65岁，5%； 95岁，90%,特征性病理变化：细胞外淀粉样蛋白沉淀神经元内纤维缠结,药物治疗依据：,表现型 认知和记忆力障碍,解剖结构基础 海马组织结构的萎缩,功能基础 Ach能神经兴奋传递障碍 中枢神经系统内Ach受体变性、神经元数目减少,胆碱酯酶抑制剂,M受体激动剂,一、胆碱酯酶抑制药,第一代可逆性AChE抑制药： 他克林（tacrine）,血浆和组织AChE均受抑制,激动M型和N型受体,促进脑组织对葡萄糖的利用,肝毒性中止治疗的主要原因,目 前 有 效,第二代可逆性AChE抑制药：,多奈哌齐（donepezil）中枢AChE选择性高，外周不良反应少，患者耐受性好,Rivastigmine(exelon)选择大脑皮层及海马，安全、耐受性好、不良反应轻 加兰他敏（galanthamine) 石杉碱甲（huperzine A),二、M受体激动药,占诺美林（xanomeline）,sabcomedine,QUSTION,比较拟多巴胺药和抗胆碱对震颤麻痹的作用与应用。 试述左旋多巴治疗震颤麻痹的原理、外周不良反应及预防措施？ 为何不可应用左旋多巴治疗氯丙嗪引起的帕金森综合征？,
