《第6章医药及中间体3》由会员分享，可在线阅读，更多相关《第6章医药及中间体3（48页珍藏版）》请在金锄头文库上搜索。
1、第六章：医药及其中间体,6.6.2 抗真菌药物 一、概述 真菌感染分为浅部真菌和深部真菌感染两类。 浅部真菌感染很常见，多由表皮癣菌、小孢子菌、毛癣菌、孢子真菌引起。主要侵犯皮肤、毛发、指（趾）甲等，发病率高，危险性小，治疗药物多、疗效较好。 深部真菌感染是真菌侵入血液循环并在血液中生长繁殖，侵入内脏；或在宿主寄生处通过粘膜或外伤进入宿主体内引起炎症、坏死或脓疡，常由白色念珠菌和新型隐球菌等引起，发病率虽低，但诊断较难，危险性大，常可危及生命。如长期使用广谱抗生素、皮质激素、免疫抑制药、抗肿瘤药等，特别是艾滋病病毒感染者和机体免疫功能低下者易发生深部真菌感染，其死亡率高。目前，临床上仍缺乏高效
2、且使用安全的抗真菌药，尤其是深部真菌感染的治疗仍较困难。,第六章：医药及其中间体,二、抗真菌药物的分类 根据药物化学结构的不同，可将常用抗真菌药分为以下几类： 1.抗生素类：灰黄霉素、两性霉素B。 2.唑类 （1）咪唑类：克霉唑、咪康唑、酮康唑等。 （2）三唑类：氟康唑、伊曲康唑等。 3.嘧啶类：氟胞嘧啶。 4.烯丙胺类：特比萘芬。 5.中草药：大蒜素、土槿皮。,第六章：医药及其中间体,两性酶素,两性酶素,5-Fucitosine,特比萘酚,克霉素,益康唑,益康唑,益康唑,益康唑,益康唑,咪康唑,第六章：医药及其中间体,酮康唑,伊曲康唑,氟康唑,伏立康唑,第六章：医药及其中间体,三、 唑类抗真
3、菌药物的构效学特征 唑类抗真菌药物作为羊毛甾醇14-去甲基化酶的竞争性抑制剂，分子结构中必须具有三种基团： （1）能与酶活性位点血红素辅基螯合的特定基团。例如，咪唑环的3-位N原子或者1,2,4-三唑的4-位N原子上的未成键电子对能与血红素辅基Fe原子形成配位键，竞争性抑制靶酶活性。 （2）能与酶活性位点疏水空穴结合的专一疏水基团。例如，氮唑类抗真菌药物中的苯环结构。 （3）能与酶活性位点及底物进出通道残基作用的基团。例如，酮康唑和伊曲康唑结构中的缩酮结构，以及氟康唑和伏立康唑中羟基。,第三章：医药及其中间体,四、 唑类抗真菌药物的合成 1、伏立康唑,第六章：医药及其中间体,2、氟康唑 3、拉
4、诺康唑，化学名为()-(E)-2-(1-咪唑基)-2-4-(2-氯苯基)-1,3-二硫戊环-2-亚基乙腈,第六章：医药及其中间体,拉诺康唑单分子结构椭球图,拉诺康唑晶体中分子内氢键作用图,第六章：医药及其中间体,拉诺康唑为单斜晶系，所属空间群为P21/n，精修的最后结果S= 1.068，R1= 0.0593，wR2= 0.1508，其中w=1/2(Fo2)+(0.1125P)2+0.0887P，P=(Fo2+2Fc2)/3。最终残余电子密度的最高峰为0.99e/，最低谷为-0.48e/。其中苯环和咪唑环形成的二面角是12.03(4) ,第六章：医药及其中间体,拉诺康唑异构体单分子结构椭球图,拉
5、诺康唑异构体晶体中分子内氢键作用图,第六章：医药及其中间体,拉诺康唑异构体为单斜晶系，所属空间群为P21/c，精修的最后结果S= 1.028，R1= 0.0444，wR2= 0.1237，其中w=1/2(Fo2)+(0.1125P)2+0.0887P，P=(Fo2+2Fc2)/3。最终残余电子密度的最高峰为0.27e/，最低谷为-0.27e/。其中苯环和咪唑环形成的二面角是75.31(4) ,第六章：医药及其中间体,6.7 抗过敏和抗溃疡药 6.7.1 概述 过敏性疾病及消化道溃疡两类疾病均与体内的活性物质组胺（Histamine）有关系，已发现组胺受体有H1受体、H2受体、H3受体三种亚型，
6、H1受体拮抗剂临床上用作抗过敏药，H2受体拮抗剂临床上用作抗溃疡药。 临床使用的抗过敏药主要是H1受体拮抗剂，其他较新的类型有过敏介质释放抑制剂、白三烯拮抗剂以及激肽拮抗剂。,第六章：医药及其中间体,6.7.2 H1受体拮抗剂 按化学结构分类可分为乙二胺类、氨基醚类、丙胺类、三环类和哌啶类等。 （一）乙二胺类 乙二胺类的结构通式为ArAr-N-(CH2)2-N-(CH3)2，第一个用于临床的药物是安体根（Antergen）。对其进行结构改造衍生出系列的H1受体拮抗剂，例如芬苯扎胺（Phenbenzamine）等，将乙二胺类药物的两个氮原子再用一个乙基环合后演变出哌嗪类药物，也具有抗过敏作用，这
7、类药物最终发展出西替利嗪（Cetirizine）等，作用强而持久，且无镇静作用。,芬苯扎胺,西替利嗪,第六章：医药及其中间体,（二）氨基醚类 用ArAr-CHO置换乙二胺类药物结构中的ArAr-N-得氨基醚类药物，例如苯海拉明（Diphenhydramine）。为临床常用的H1受体拮抗剂，除用作抗过敏药外，也用于抗晕动病。为克服其嗜睡和中枢抑制副作用，将苯海拉明与中枢兴奋药8-氯茶碱成盐，称作茶苯海明Dimenhydriate，乘晕宁）是常用的抗晕动病药物。,苯海拉明,第六章：医药及其中间体,（三）丙胺类 用ArAr-CH置换乙二胺药物结构中的ArAr-N-得到丙胺类H1受体拮抗剂。例如非尼那
8、敏（Pheniramine）等。此类药物的脂溶性大于乙二胺类和氨基醚类，因此抗组胺作用强，作用时间长。,非尼那敏,第六章：医药及其中间体,（四）三环类 将上述的乙二胺类、氨基醚类、丙胺类药物的两个芳杂环通过一个或二个原子联接所得的化合物，也具有抗H1受体活性，从而得到三环类H1受体拮抗剂。例如异丙嗪（Promethazine）、氯雷他定（Loratadine）等。氯雷他定对外周H1受体有很高的亲和力，而对中枢受体的作用很低，为三环类无嗜睡作用的抗组胺药物。,异丙嗪,氯雷他定,第六章：医药及其中间体,（五）H1受体拮抗剂的构效关系 1、H1受体拮抗剂属竞争性拮抗剂，具有以下基本结构 Ar1(Ar
9、2)X-(CH2)n-N(CH3)2 其中Ar1和Ar2为苯环或芳杂环，XN（乙二胺类）、O（氨基醚类）、或C（丙胺类），n通常为2.芳杂环上可以有甲基或卤原子取代。两个芳杂环也可以再次通过一个硫原子或两个碳原子键合后，成为三环类抗过敏药物。 2、芳环与叔氮原子距离为0.50.6nm，即大约为两个碳原子的距离，缩短或延长这个长度都将引起话性的降低。 3、药物结构中两个芳杂环不共平面时才具有较大的活性，三环类药物也必须符合这个要求。 4、许多H1受体拮抗剂具有旋光异构体和顺反异构体。不同异构体之间的活性和毒性都有一定差异。,第六章：医药及其中间体,6.8 抗肿瘤药物恶性肿瘤是一种严重威胁人类健康
10、的常见和多发病，人类因恶性肿瘤而引起的死亡率居所有疾病死亡率的第二位，仅次于心脑血管疾病。肿瘤的治疗方法有手术治疗、放射治疗的化学治疗，但很大程度上仍然以化学治疗为主。 根据作用原理和来源，抗肿瘤药可分为烷化剂、抗代谢药物、天然抗肿瘤药物以及抗肿瘤金属化合物等。,第六章：医药及其中间体,6.8.1 烷化剂 烷化剂属于细胞毒类药物，在体内能形成碳正离子或其他具有活泼的亲电性基团的化合物，进而与细胞中的生物大分子（DNA，RNA，酶）中含有丰富电子的基团（如氨基，巯基，羟基，羧基、磷酸基等）发生共价结合，使其丧失活性或使DNA分子发生断裂，导致肿瘤细胞死亡，抗肿瘤活性强。但是这类药物在抑制增生活跃
11、的肿瘤细胞的同时，对增生较快的正常细胞也同样产生抑制，有较严重的毒副作用。烷化剂按化学结构可分为：氮芥类、乙撑亚胺类、磺酸酯及多元醇类、亚硝基脲类、三氮烯咪唑类和肼类。,第六章：医药及其中间体,一、氮芥类 氮芥类是-氯乙胺类化合物。具有以下通式： R=脂烃基，称为脂肪氮芥；R=芳烃基，称为芳香氮芥。 氮芥类药物作用机制脂肪氮芥碱性较强，在生理pH时，先生成亲电性的高活性乙撑亚铵正离子，极易与细胞中的亲核中心起烷基化反应，氮芥类主要通过在DNA上鸟嘌呤结构中7位发生烷剂化，与DNA交联，使DNA失活。 芳香氮芥碱性较弱，不能象脂肪氮芥那样生成乙撑亚铵正离子，而是失去氯离子生成碳正离子中间体，再与
12、细胞中的亲核中心起烷基化反应。,第六章：医药及其中间体,二、乙撑亚胺类 氮芥类药物是通过在体内转变成乙撑亚胺中间体发挥烷化剂作用，乙撑亚胺的磷酰胺衍生物，可提高抗肿瘤作用及减小毒性，用于临床的例如替哌（Tepa）用于治疗白血病。塞替派（Thiotepa）在体内代谢成替哌而发挥作用，临床用于治疗乳腺癌、卵巢癌、膀胱癌等。,替哌,塞替派,第六章：医药及其中间体,三、甲磺酸酯类及多元醇类 甲磺酸酯及多元醇的衍生物是一类非氮芥类的烷化剂。甲磺酸酯是较好的离去基团，生成碳正离子或与生物大分子发生亲核取代反应进行烷基化，例如白消安（Busulfan）化学名为1，4-丁二醇二甲磺酸酯。临床用于慢性粒细胞白血
13、病的治疗。临床应用的多元醇类药物主要是卤代多元醇，这类药物进入体内后会形成双环氧化物而产生烷化作用。例如二溴甘露醇、二溴卫矛醇等。,白消安,第六章：医药及其中间体,四、亚硝基脲类 亚硝基脲类具有-氯乙基亚硝基脲结构N-亚硝基的存在使该氮原子与邻近羰基之间的键变得不稳定，在体内分解生成亲电性基团，破坏DNA的结构。此类药物有较强的亲脂性，易通过血脑屏障进入脑脊液，适用于脑瘤、转移性脑瘤、中枢神经系统肿瘤和恶性淋巴瘤，主要副作用为迟发性骨髓抑制。用于临床的例如卡莫司汀、洛莫司汀（环己亚硝脲），司莫司汀（甲环亚硝脲）等。,卡莫司汀,第六章：医药及其中间体,五、三氮烯咪唑类 三氮烯咪唑类也属烷化剂，例
14、如达卡巴嗪（Dacarbazine）化学名为5-（3，3-二甲基-1-三氮烯基）-咪唑-4-甲酰胺，为红棕色粉末。遇热、光和酸均不稳定。在体内代谢产生甲基叠氮离子使DNA甲基化。主要用于黑色素病和何杰金氏病的治疗。,达卡巴嗪,第六章：医药及其中间体,六、肼类 肼类也属烷化剂，例如盐酸丙卡巴肼（ProcarbazineHydrochloride）化学名为N-异丙基-（2-甲基肼基）-对甲苯甲酰胺盐酸盐。经体内代谢生成具有烷化作用的叠氮化合物，对DNA进行烷基化从而抑制癌细胞的生长。,盐酸丙卡巴肼,第六章：医药及其中间体,6.8.2 抗代谢抗肿瘤药干扰正常代谢反应进行的物质称为抗代谢物。临床应用的
15、抗代谢抗肿瘤药是叶酸拮抗物、嘌呤拮抗物和嘧啶拮抗物，在体内通过抑制生物合成酶；或掺入生物大分子合成，形成伪大分子，干扰核酸的生物合成，使肿瘤细胞丧失功能而死亡。 抗代谢物是应用代谢拮抗原理设计的，在结构上与代谢物类似，一般是将正常代谢物的结构生物作细小改变，例如将代谢物结构中的-H换为-F或-CH3；将-OH换为-SH或-NH2.这种改变应用了电子等排原理。 抗代谢抗肿瘤药按作用原理分为嘧啶拮抗物、嘌呤拮抗物、叶酸拮抗物。,第六章：医药及其中间体,一、嘧啶拮抗物 嘧啶拮抗物有尿嘧啶衍生物和胞嘧啶衍生物，用于临床的药物例如氟尿嘧啶（Fluorouracil）、替加氟（Tegafur）是尿嘧啶衍生
16、物。盐酸阿糖胞苷（CytarabineHydrochloride）是胞嘧啶衍生物。,盐酸阿糖胞苷,第六章：医药及其中间体,二、嘌呤拮抗物 巯嘌呤（6-Mercaptopurine）化学结构与黄嘌呤类似，在体内转变为有活性的6-巯代次黄嘌呤核苷酸（硫代肌苷酸），抑制腺酰琥珀酸合成酶和肌苷酸脱氢酶，从而抑制DNA和RNA的合成，可用于各种急性白血病的治疗。,巯嘌呤,第六章：医药及其中间体,三、叶酸拮抗物 叶酸是核酸生物合成的代谢物，叶酸缺乏时白细胞减少，因此叶酸拮抗物可用于治疗急性白血病。用于临床的例如甲氨喋呤（Methotrexate，MTX）。甲氨喋呤为二氢叶酸还原酶抑制剂，对酶的抑制几乎是不可逆的，通过抑制二氢叶酸还原酶，抑制DNA和RNA的合成，阻碍肿瘤细胞的生长。,甲氨喋呤,第六章：医药及其中间体,6.8.3 天然抗肿瘤药物 一、喜树碱（Camptothecin） 是从中国特有珙桐科植物喜树中分离得到的两种生物碱，近年来发现作用于DNA拓扑异构酶I，对肝癌、大肠癌、白血病等有效，但副作用较大。,喜树碱,
