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1、甲巯咪唑临床应用中的若干问题,哈尔滨医科大学附属第一医院匡洪宇,2,甲状腺功能亢进症的诊断,Weetman AP Medical progress Gravesdiseasa.New Engl J Med 2000;343;1236-1248,3,硫脲类药物的结构式,4,MMI每日剂量和给药问题,以往 血药代动力学研究：MMI血中半衰期3 - 6h,需tid 口服最理想适宜剂量为30-60mg/d. 现今 ，甲状腺内药代动力学研究：甲状腺有效药物浓度持续20-24h甲状腺内药物浓度仅与每日剂量有关,15mg/d和 30mg/d临床疗效相同.投药间期或最后一次服药的时间无关,5,20例GD患者术
2、前口服CMI后甲状腺内药物浓度,Jansson R ,et al JCEM 1983,57:129-132,6,不同剂量和不同服药法对甲状腺内MMI浓度的影响,7,不同剂量MMI治疗后甲功恢复正常所需时间,Shiroozu k,et al.JCEM1986,63:125-128,8,甲状腺内MMI浓度与剂量的关系,9,MMI治疗甲亢时影响疗效的因素,甲亢的病因Graves病或Plummer病或甲状 腺毒症 碘接触史造影剂、乙胺碘呋酮、含碘中药或偏方 某些HLA类型 硫脲类药物的副作用 依从性差每日3次口服，广告宣传 医生的教育水平,10,要明确Graves甲亢 还是桥本甲亢,11,桥本甲亢的病
3、因,1.自身免疫滤泡细胞破坏 TH释出增多毒症，这是主要原因。2.部分病例（13.6%）TRAb增加，刺激部分腺上皮增生，这是次要原因。,12,注意区别无痛性甲状腺炎,FT3、FT4,TSH并非都是甲亢 甲亢病人，若TRAb(-),无突眼，又是在产后1-3月之内发生的，须注意是否无痛性甲状腺炎？ 行甲状腺核素扫描，无痛性甲状腺炎核素不摄取。 服心得安、康可随诊观察。,13,Thyrozol的减量法,FT4 FT3 TSH3015mgFT4FT3 TSH 2010mg + LT4 25gFT4FT3TSH10mg + LT4 25gFT4FT3TSH5mg维持 + LT4 25g,14,抗甲状腺
4、药物治疗后甲功恢复正常所需的时间,15,例1 祝o F 44岁 甲亢10年,16,例2 张o F 50岁,17,什么样的人易缓解？,甲亢程度轻甲状腺肿小而软TRAb(TBII)比较低HLA-DR4易缓解，CW3 易复发,18,甲亢缓解的指标,TSH正常 TRAb（TBII)/TSAb 阴性 Tg正常（6.044.4ng/ml) 甲状腺肿缩小 ATD治疗11.5年,19,停药与TRAb,TRAb即使（+）也有不复发的，因此，若其他条件都达标，TRAb(+)持续一年以上时，可试着停药。 TRAb每月观察中很快下降，但当减量或停药后再上升者，第二次停药要慎重 TRAb下降十分缓慢，以年为单位下降而转
5、阴者，复发很少，其缓解并非药物作用，而是自然经过,20,MMI与PTU比较（1）,21,MMI与PTU比较（2）,22,ATD副作用,国外1256例：总副作用发生率 14.3%,23,ATD副作用,副作用多轻微，常呈良性过程 50%的症状可自行消退或减量后消退 46%的病人需停药 副作用开始时间：多在治疗开始阶段第一个月 50%3个月内 70%半年内 90%,24,甲巯咪唑剂量依赖性不良反应的发生率,25,ATD副作用- 白细胞减少和粒细胞缺乏症,白细胞减少（leukopenia)4.0109/L 中性粒细胞减少（neutropenia)2.0109/L 轻度 2.0-1.0109/L中度 0
6、.5-1.0109/L 粒细胞缺乏症（agranulocytosis)重度 40mg/d 较40mg/d,发生率增加8.6倍。,27,Graves病（GD)白细胞减少组与（GD）白细胞正常组和对照组HLA-DRBI等位基因频率比较,28,GD患者血清、甲状腺素、他巴唑、TSI对正常人、GD白细胞减少患者骨髓GM-CFU生长的影响（S）,29,粒细胞缺乏CECIL内科学19版（1）,最严重的副作用是粒细胞缺乏症，约为2-5。 该副作用的发生少而突然，许多专家认为，没有必要频繁的监测白细胞水平。 代之而行的是应查治疗前基础白细胞和分类，且每次复诊时要注意白细胞缺乏的症状。 应指导病人，若发生感染应
7、及时停药，并告诉医生。这时，应重复查白细胞及分类，若仍不正常则停药。,30,CECIL内科学19版（2）,这种反应可在治疗后的任何时间发生，并非剂量依赖关系（除非在极大剂量使用时） 常发生于治疗的头几个月。 这种反应一旦出现，必须停药并予相应的支持治疗。几乎所有的病人都能恢复，之后应更换治疗方案。,31,施秉银主编现代甲状腺疾病诊断与治疗,粒细胞减少通常情况下不需停药，减少MMI剂量，加用升白细胞药多可纠正。 治疗前粒细胞的减少，并不是选择药物治疗的指标，因Graves甲亢本身皆可以引起粒细胞减少。此类情况使用ATD后，粒细胞不但不会减少，反而会逐渐升高。 为了避免粒缺发生，应在治疗的第一个月
8、内，每周查白细胞1次。如WBC4000加用升白药，3000或中性1500需停药观察。,32,内科学教科书第6版,需要注意区分白细胞减少是甲亢本身所致，还是ATD所致。治疗前和治疗后每周检查白细胞是必需的，发现有白细胞减少时，应当先使用促进白细胞增生药。,33,病例：李oo M 29岁 255279 02.6.23 入院,WBC 4900 1200 580 1470 1990 8600 1710N 2500 147(12.3%) 40 140 550 4610 1530 甲亢一年，开始用MMI,半月后 WBC 曾降至 2000 而改用 PTU。 28/5 TSH0.03, FT3 13.69,
9、FT4 33.24 ， 改用 赛治 20mg/d。 22/6 起 畏寒，发热，咽痛，T 39C, WBC 1200,N 147 .甲状腺II,软，扁桃体（），巩膜黄染。 骨髓象：增生低下，粒系3.5%，红系21.5%，粒/红=0.11.粒系比例减低，形态大致正常。2.红系增生，以中、晚幼红为主,部分幼红细胞 类巨幼样变。,34,病例 藤oo 40岁 02,10,9 入院,02,9,2 Thyrozol 20mg/d 10,2 咽痛 10，6 发热 38.8C10,10 骨髓：粒系比例减低，形态正常，分叶核1.0%,其余0 10，23 骨髓：粒系比例增高，以杆状、分叶为主，形态大致正常,35,A
10、TD致肝损害的临床表现,亚临床肝损害 无症状，ALT在正常上限3倍以内显著肝损害 Cooper报道0.5%另有报告 PTU 1% PTU以肝细胞坏死为主MMI以肝细胞或/和胆小管淤胆为主用药后3个月内发生，最早1天，最长1年后与用药剂量的关系未确定无关？有关？,36,ATD致肝损害的诊断, 用药前肝功正常 ，用药后肝功异常用药前肝功异常，用药后进行性加重 排除法,37,ATD致肝损害的机制,机体异质性反应，及免疫介导的肝细胞损伤或变态反应 药物中毒 PTU活性代谢产物的肝毒性 药物转氨酶基因表达酶 Edgar等研究，力平脂通过PPAR途径使酶基因表达，即在基因转录水平上致转氨酶，那么，ATD有
11、无这种机制？,38,Fig 1 甲亢，MMI治疗中药物性肝损害,39,ATD致肝损害预后及治疗,Williams等总结1966 1996年发表的英文文献显著肝损害 死亡PTU 28例 7例（25%）MMI 21例 3例（14%） 治疗 保肝治疗 短期用激素 甲亢治疗 停ATD, 改用131I（AIT)治疗,40,MMI致胰岛素自身免疫综合征,F 50岁 甲亢半年 00，1，28入院 MMI治疗4个月 1月6日起连续3天晨起饥饿感，伴心悸、多汗、进食后缓解 1月9日晨昏迷，静点10%GS 4h后清醒 又连续发作3天，血糖分别为1.1，1.8 ,1.6mM/L 75gOGTT 胰岛素释放试验：FI
12、NS 2638.8 U/L 30INS 2729.2 U/L强的松30mg/d开始，逐渐减量，2W后血糖正常FINS 降至97.69U/L,IAA80.42%43.13%.入院后,甲功正 常，未再用MMIHLADRB1*0406杜建玲，等。中华内科杂志2001，40：438,41,ATD致ANCA相关小血管炎诊断,具备下列5项中3项1.非特异症状：发热、乏力、体重下降2.关节痛、肌肉痛3.皮肤损害：皮疹、皮肤溃疡4.五官损害：口腔溃疡、巩膜炎、耳鸣耳聋、鼻炎。5.单神经炎 或仅累及肺，引起咯血、呼衰 或仅累及肾，表现血尿、蛋白尿、肾功受损,42,各组IIF及IIF-ANCA的检测结果（例数）,43,小 结,MMI是治疗甲亢的最有效地ATD 甲状腺内药代动力学证实，每日服1530mg均能达到有效组织内浓度 最小有效剂量为15mg/d 每日1次口服，依从性好 告诉病人可能发生的副作用 用药前，不要忘了查血常规和肝功 用药中，定期随访血常规和肝功,44,谢谢！,
