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1、肝肾综合征诊治进展,李丽,一、概述,1.概念 肝肾综合征（hepatorenal syndrome，HRS）是肝硬化或其他严重肝病时发生的一种预后极差的严重并发症，以肾功能衰竭、血流动力学改变和内源性血管活性系统激活，引起肾动脉显著收缩而致肾小球滤过率降低为特征，临床上表现为少尿或无尿、血尿素氮及肌酐升高等，但肾脏无器质性病变。,一、概述 二、HRS发病机制 三、分型 四、诊断标准 五、HRS预防 六、HRS治疗,2.流行病学 在肝功能衰竭患者中，HRS 发生率为60-80，一旦发生HRS，治疗相当困难，预后差，3 个月病死率高达80-100。迄今为止，HRS 的金标准治疗为肝移植。 约50%
2、肝硬化患者10年后将发展为肝硬化腹水，肝硬化腹水患者1年发展为肝肾综合征的机率为18%，5年发病率为39%。循环功能失代偿、肾功能异常、以及肾血管阻力指数（RI）的升高可以较肝功能分级更好的预测肝肾综合征的发生。,一、概述,3.亚临床HRS 肝硬化患者在血肌酐、尿素氮升高之前（即临床诊断为HRS之前），就已经存在肾小球滤过率和肾血流量的下降，称为亚临床HRS，常规的肾功能检查不能识别。亚临床HRS在内毒素血症、利尿过度、消化道出血等诱因下，很快发展成HRS。HRS的肾损害是功能性的，早期识别和恰当治疗，可能逆转所引起的肾功能衰竭。,一、概述,二、HRS发病机制,HRS的发病机制至今仍未完全阐明
3、 1. 20世纪50年代Papper等提出“低充盈理论”:肝硬化门静脉高压导致液体进入腹部内脏血管和腹腔，使有效循环血容量减少，刺激神经内分泌而引起肾脏钠水潴留。 2. 随后Liebermann等提出“过度充盈假说”：认为肝硬化触发肾小管钠水潴留，导致血容量增多和适应性循环系统改变(高心输出量和低血管阻力)。 这两个学说难以解释肝硬化患者动脉压不高、存在显著的高交感神经系统和肾素血管紧张素醛固酮系统（RAAS）活性。,3. Schrier等1988年提出的外周动脉血管扩张学说，目前被大多数人接受。 该学说认为，肝功能障碍导致多种扩血管物质如前列腺素、一氧化氮、胰高血糖素、心房利钠肽、内毒素和降
4、钙素基因相关肽等不能被肝脏灭活，或门静脉高压时经门体分流进入体循环，引起肾外全身动脉（尤其是内脏动脉）扩张，导致有效循环血量不足、外周动脉压下降，通过压力感受器和容量感受器激活RAAS 和交感神经系统，引起肾血管收缩，肾灌注减少，肾小球滤过率下降。,二、HRS发病机制,4. “二次打击”学说 最近，又有学者在外周动脉扩张学说的基础上提出介导HRS发病的“二次打击”学说，进一步阐述HRS发病机制：肝功能障碍、肝窦性门脉高压所导致的内脏血管扩张是HRS的基础，为“第一次打击”：各种导致有效动脉血容量降低或肾血管收缩的因素（如内毒素血症、利尿过度、消化道出血、细菌感染、肾毒性药物等）可促进HRS发生
5、，为“第二次打击”。,二、HRS发病机制,肝硬化门静脉高压症发生的机制,1985年Benoit等采用大鼠门静脉结扎模型探讨PHT发生机制，提出了“后向血流学说”和“前向血流学说”。 “后向血流学说”认为肝硬化门静脉高压的始动因素是肝内阻力增加，导致经门静脉回流入肝的血液受阻，出现门静脉压力增高。“前向血流学说”认为肝硬化门静脉高压形成之后体循环及内脏循环扩血管物质的含量增加，导致高动力循环，表现为心输出量增加、外周血管扩张，使回流入门静脉的血流量增多，这是维持和加重门静脉高压的主要机制。,肝硬化门静脉高压症发生的机制,1. 肝内阻力增加 肝硬化肝内阻力增加起因于肝脏结构及肝内血管的改变。前者包
6、括肝纤维化和结节性再生，对阻力增加的贡献作用占2/3，一般说来不容易纠正；后者主要归因于肝窦内皮功能障碍、肝窦再塑及血管生成，对阻力增加的贡献作用占1/3，一般说来是可逆的，是目前PHT治疗的重要靶点。,肝硬化门静脉高压症发生的机制,2. 门静脉血流量增多 肝硬化患者体循环和内脏循环中NO、一氧化碳、前列环素、胰高血糖素、血管活性肠肽等扩血管物质水平升高以及血管对内源性缩血管物质反应性下降，引起外周血管扩张，血管阻力降低，有效循环血量下降，反射性地刺激交感神经系统，继而引起钠水潴留及血容量增多，心输出量增加，即出现高动力循环状态，导致门静脉血流量增多，加重门静脉高压。在这个过程中NO起着主要作
7、用，而NO水平升高与NO合酶的表达及活性增加密切相关。,三、 HRS分型,临床上，根据HRS的病情进展、严重程度及预后等，将其分为两型。 1. I型HRS：以快速进展的肾功能减退为特征，在两周内血清肌酐水平升高至最初的两倍（高于221mol/L）或24 h肌酐清除率下降50%（低于20 ml/min）。I型HRS病情进展速度快，预后差，发病后平均存活期少于2周（80%2周内死亡）。,三、 HRS分型,2. II型HRS：呈现中等程度的肾功能损伤，血肌酐133-221mol/L，或肌酐清除率小于40%，进展较缓慢，较长时间内可保持稳定，常伴有利尿剂抵抗性腹水。多为自发性起病，近年来发现28%的自
8、发性腹膜炎可发展为HRS。其它因素也可诱发。尽管肝肾综合征II型患者平均存活时间长于I型患者，约为4-6个月，但较无氮质血症的肝硬化腹水者生存期短。当II型肝肾综合征患者存在感染或其他因素时，更易发展为I型肝肾综合征。,四、诊断标准,肝硬化合并腹水； 血肌酐133mol/L； 至少停用利尿剂2天并且白蛋白扩容治疗后，血肌酐无改善。白蛋白推荐治疗剂量1g/kgd1，每日最大量为100g； 无休克的临床表现； 目前或近期未使用肾毒性药物； 无器质性肾脏疾病:尿蛋白500mg/d，无镜下血尿（红细胞50个/HP）和/或肾脏超声检查无异常表现。,五、HRS预防,目前对HRS仍缺乏确切有效的治疗方法，一
9、旦出现HRS，预后很差，故强调预防。对第二次打击的预防包括： 在利尿治疗腹水时螺内酯不能超过400mg/d，速尿不超过160mg/d，如大剂量利尿剂治疗无效时，不应当继续增加利尿剂量。 目前研究认为，对肝硬化腹水患者在用利尿剂同时不应严格限钠，以防血钠过低诱发HRS的发生。,五、HRS预防,对放腹水者，每升腹水补给白蛋白6-8g。 对急性胃肠道出血的患者要及时补足血容量，同时对伴腹水的肝硬化患者急性食管静脉出血时给于抗生素预防感染，如诺氟沙星400mg，每12小时1 次，至少7天，能明显减少SBP的发生率。,六、HRS治疗,1缩血管药物 1）特利加压素 目前认为特利加压素是药物治疗I型HRS的
10、首选，但对II型HRS的疗效仍不清楚，需要更多的研究以评价其对II型HRS的作用。特利加压素是血管加压素（V）-1受体激动剂，对内脏血管V1受体的选择性高，半衰期长。,六、HRS治疗,Fabrizi等（2009年，Int J Artif Organs）meta分析（243例患者）显示，与安慰剂对比，特利加压素可以有效逆转I型HRS病情，治疗作用稳定安全，不良反应发生率低，应用剂量为0.5-1mg/q 4-6 h，疗程5-15d。但对患者生存无明显影响，需要大规模临床试验验证。,六、HRS治疗,Zhang等（2009年，中华医学杂志）meta分析（305例患者）显示，特利加压素对I型HRS逆转率
11、优于安慰剂，死亡率也略低于安慰剂（P = 0.044），而不良反应（心肌梗塞、心律不齐、肠缺血、外周局部缺血）发生率与安慰剂类似。,六、HRS治疗,Sagi等（2010年，J Gastroenterol Hepatol）meta分析（223例患者）显示，特利加压素联合白蛋白对I型HRS逆转率优于白蛋白或安慰剂，而不良反应发生率低，且有改善患者生存的趋势（P = 0.05）。,六、HRS治疗,唐东等（2010年，胃肠病学和肝病学杂志）做了meta分析（296例患者）显示，特利加压素联合白蛋白组治疗I型HRS，缓解率显著高于单独应用白蛋白组，且联合治疗组总死亡率较单独用药组显著降低；但联合用药组心
12、律失常、痉挛性腹痛或肠缺血、胸痛、支气管痉挛和外周局部缺血等不良反应的发生率显著高于单独应用白蛋白治疗组。,六、HRS治疗,Gluud等 （2010年，Hepatology）meta分析显示，特利加压素联合白蛋白治疗可改善I型HRS的短期（15天）生存率，对30、90、180天生存率无影响。,六、HRS治疗,2）去甲肾上腺素 去甲肾上腺素也是治疗I型HRS有效的药物，且价格便宜。Zhang等（2009年，中华医学杂志）meta分析（305例患者）显示，去甲肾上腺素对I型HRS的逆转率与死亡率影响及不良反应（心肌梗塞、心律不齐、肠缺血、外周局部缺血）发生率与特利加压素相似。,六、HRS治疗,Al
13、essandria等报道（2007，J Hepatol，随机非盲法试验）, 去甲肾上腺素与特利加压素一样（两种药都联用白蛋白），对I型HRS安全有效。Sharma等（2008，Am J Gastroenterol，随机开放试验）也显示，去甲肾上腺素对I型HRS具有与特利加压素一样的疗效与安全性。,六、HRS治疗,3）奥曲肽联合米多君 上述两药分别单用对HRS无明显疗效。Esrailian等研究（2007，Dig Dis Sci）显示，奥曲肽联合米多君治疗可使I型HRS病死率下降，30 d成活率明显改善，有40%患者肾功能得到较长时间改善。Skagen等（2009，J Clin Gastroen
14、terol）报道，奥曲肽、米多君及白蛋白三者联用对I型和II型HRS患者短期成活率和肾功能有明显改善作用。但上述研究均非随机对照试验，因此，疗效有待进一步的研究证实。,六、HRS治疗,4）鸟氨酸加压素联合白蛋白 该方案对I型HRS患者有一定疗效，但缺血性并发症（如肠缺血和心肌梗塞）限制了其临床应用。,六、HRS治疗,2扩血管药物 HRS发生的机制涉及肾血管收缩造成肾脏低灌注，因此，推测应用血管扩张剂有可能使肾灌注得到改善。但临床研究发现，小剂量多巴胺（3-5g/kg/min）、内皮素受体拮抗剂、一氧化氮合成酶抑制剂、米索前列醇等扩血管药物对HRS无确切疗效，临床不推荐使用。,六、HRS治疗,血
15、管活性药物总结 目前应用血管活性药物治疗II型HRS的研究报告较少，且多数研究疗效不确切，因此，有待开发新的药物或应用其它药物进行临床试验。另外，现行有效的治疗HRS药物一旦撤出，症状复发是一个普遍存在的现象，长期疗效尚不明确。因此，目前药物治疗仅可以为肝移植提供过渡或者桥梁作用。,六、HRS治疗,3肾脏替代治疗 常规的肾脏替代治疗，如血液透析和血液滤过等不能改善HRS患者预后，但可以控制HRS的某些并发症，如容量超负荷、酸中毒、高钾血症和尿毒症等，提供患者等待肝移植的时机。,六、HRS治疗,4人工肝支持治疗 人工肝支持系统包括分子吸附再循环系统(molecular adsorbent rec
16、ycling system，MARS)、血浆成份分离吸附分析系统、单次通过白蛋白透析及单次通过白蛋白延伸分析等。这些系统可清除水溶性及与白蛋白结合的有毒物质，对HRS治疗后，肾功能可获改善。但上述技术也只是一种过渡性支持治疗，多选择用于等待肝移植治疗的患者，而且相关临床研究很少，尚需进一步积累经验。,六、HRS治疗,5经颈静脉肝内门体分流术 经颈静脉肝内门体分流术（Transjugular intrahepatic portosystemic shunt，TIPS）可以直接降低门脉压力，因此理论上TIPS对治疗I型HRS是一种非常值得尝试的治疗方法。但临床实际应用发现其疗效不确定，且尚缺乏系统的大样本临床观察。因此，目前TIPS治疗的意义在于延长HRS患者生存期，等待肝脏移植机会。,六、HRS治疗,6肝移植 肝移植是目前公认治疗HRS唯一有确定持久疗效的疗法。但是肝源有限且费用昂贵，限制了它的应用。,护理要点,1.绝对卧床休息。体质虚弱，机体免疫力低下，且合并大量的腹腔积液，所以绝对卧床休息，对于合并肝昏迷者，头偏向一侧，以防窒息。 2.饮食护理。严格控制饮食，低盐、低蛋白、维生素丰富的流质或半流质饮食。活动性出血患者应禁食。 3.密切观察生命体征及尿量。,
