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1、生物活性肽药物,生物活性肽（简称活性肽）指的是一类分子量小于6000D，具有多种生物学功能的多肽。这些活性肽具有多种人体代谢和生理调节功能，食用安全性极高。,生物活性肽-特性1、它有良好的吸收性，它的吸收效率比氨基酸和蛋白质都高。 2、它有独特的生理调节功能，胰岛素调节血糖就是一个例子。 3、肽的活性很高，往往很小的量就能起到很大的作用。,生物活性肽,神经活性肽,抗菌肽,免疫活性肽,酶调节剂,矿物元素结合肽,生物活性肽-分类,矿物元素结合肽酪蛋白磷酸肽,酪蛋白磷酸肽的生理功能主要有以下几个方面：（1）促进成长期儿童骨骼和牙齿的发育；（2）预防和改善骨质疏松症；（3）促进骨折患者的康复；（4）预
2、防和改善缺铁性贫血；（5）抗龋齿。,酶调节剂谷胱甘肽,谷胱甘肽在生物体内有着重要的作用：（1）作为解毒剂（2）作为自由基清除剂，防止红细胞溶血及促进高铁血红蛋白的还原。（3）对白细胞减少症起到保护作用。（4）能够纠正乙酰胆碱、胆碱酯酶的不平衡，起到抗过敏作用。 （5）对缺氧血症、恶心以及肝脏疾病所引起的不适有缓解作用。 （6）可防止皮肤老化及色素沉着，减少黑色素的形成，改善皮肤抗氧化能力并使皮肤产生光泽。,1.生物活性肽的主要生理功能,1,改善消化系统，调节神经系统等,提高免疫力,免疫力低下的身体极易招致细菌、病毒、真菌等感染。因此免疫力低下最直接的表现就是容易生病。体质虚弱、营养不良、精神萎
3、靡等表现。每次生病都要很长时间才能恢复，而且常常反复发作。,1.1 提高免疫力,-9-,II-2.,1.,-10-,I-1.,3个月大的宝宝双眼查出视网膜母细胞瘤,1.2 抗衰老,生物体是一个不稳定的化学体系，体内的自由基通过氧化作用攻击生物大分子物质，导致组织细胞内DNA、蛋白质、脂膜的损伤，加速机体老化 。 生物活性肽能够消除体内多余自由基。,1.3 预防心脑血管疾病,生物活性肽能够防治血栓、高血脂、高血压。,1.4 改善消化系统，调节神经系统。,活性多肽治疗慢性胃肠道疾病。,在生物体内作为神经递质，传 递信息。,多肽药物概述,某些分子量较小的多肽具有类似蛋白质的活性, 且功能更显著。这类
4、多肽称为多肽药物。现已为新药的研制和开发提供了一个新的途径。,例如,2,2.1 多肽药物的特点,多肽的分子量比蛋白质小，又比氨基酸的大。蛋白质结构复杂，人体不易吸收和利用，减弱了其活性和生理功能。与之相比，多肽，特别是小肽、寡肽具有极强的活性和多样性。,多肽疫苗,抗肿瘤多肽,抗病毒多肽,2.2 多肽药物主要类型,多肽导向药物,细胞因子模拟肽,多肽药物,抗菌性活性肽,2.3 多肽药物研究中的难点,多肽药物主要通过降解排泄以及受体介导的内吞等作用在体内被清除，其中分子量小于20KDa的多肽在代谢时易肾小球滤过；通过肾小管时又被其中蛋白酶部分降解并从尿中排出。因而半衰期短。,多肽药物研究中的难点,为
5、维持一定的疗效，需要大剂量反复用药，长期频繁注射给患者带来痛苦，而且易引发一系列副反应。,2.4 多肽药物研究进展,近几年各国学者主要从以下方面方面着手进行长效多肽药物的研发。,增加多肽药物半衰期,生物技术的发展极大促进了多肽药物的研制开发，目前已有40种以上重要治疗药物上市，720多种生物技术药物正进入临床试验或FDA审评，其中200种以上的药物进入最后的批准阶段。,2.5 多肽药物前景展望,多肽药物和诊断试剂已引起我国的高度重视，我国制定的“十五”期间生物医药研究的重点方向之一就是多肽药物和诊断试剂。在未来几年里将会有大量的多肽药物和试剂进入临床试验。部分将被批准生产销售。,胸腺 七肽,1
6、,2,3,4,5,概 述,研 究 背景,研究现状,意 义,合成路线,3.项目研究开发的意义,3.1 概述,人工合成的胸腺五肽（Thymopentin，简称TP5），是胸腺生成素第32-36位的氨基酸残基片段，是一种具有双向调节作用的新型免疫调节剂。它主要通过诱导T细胞，并与T细胞特异受体结合，使细胞内cAMP水平上升，从而诱导一系列胞内反应，达到调节免疫功能的作用 .它还具有良好的抗衰老作用，本品还可用于治疗肿瘤、免疫功能低下和自身免疫病等。,胸腺五肽简介,药理作用,药效 学,毒理研究,TP5在人血浆中半衰期约为30s，很快由蛋白酶降解。,TP5治疗原发性T细胞缺乏和Di George综合症的
7、婴幼儿得到良好的效果，临床症状及免疫学指征明显改善,急性、亚急性和慢性动物毒性研究以及不同剂量下人体短期、长期研究结果显示它无不良反应或对机体的毒性效应。,药代动力学,TP5能使机体失衡的免疫功能正常化，促进胸腺细胞的生长和分化。对胸腺萎缩及功能减退具有重要的调节作用。,胸腺五肽与匹多莫德的生成物七肽（PT-TP5）,3.2 研究背景,胸腺五肽是一种理想的、较安全的抗衰老制剂和免疫增强药物。但是半衰期仅30秒。且给药形式为皮下注射或静脉给药，长期使用给患者造成很大痛苦。 匹多莫德是一种人工合成的高纯度二肽, 既能促进非特异性免疫反应,又能促进特异性反应。该药应用安全，是一种多相广谱免疫促进剂。
8、,胸腺五肽与匹多莫德的生成物,-30-,匹多莫德简介,匹多莫德是一种人工合成的高纯度二肽, 既能促进非特异性免疫反应,又能促进特异性反应。该药应用安全，是一种多相广谱免疫促进剂。,匹多莫德安全性好，可用于儿童及孕妇，使用方便，起效快，是一种有良好前景的免疫调节促进剂。,毒理学的动物模型试验证明，该药应用安全，对于急性、亚急性和慢性毒性数据都非常好,匹多莫德与许多治疗药物联合使用无配伍禁忌,匹多莫德口服吸收迅速，半衰期为4 hr,匹多莫德,在合成过程中，我们通过匹多莫德的羧基与胸腺五肽精氨酸的氨基成酰胺键将两者连接在一起，形成了一个新的化合物。,人与动物中，TP5均得到深入研究，急性、亚急性和慢
9、性动物毒性研究以及不同剂量下人体短期、长期研究结果显示它无不良反应或对机体的毒性效应。动物实验及临床实验均表明, 匹多莫德尽管无直接的抗菌和抗病毒活性，但通过对机体免疫功能的促进可发挥显著的治疗细菌及病毒感染的作用。,由于胸腺五肽在代谢过程中是从精氨酸的氨基端开始降解，所以连接匹多莫德后相当于对氨基端进行了保护，会改变胸腺五肽的药代动力学性质，而且匹多莫德是唯一一种具有口服生物活性的免疫促进剂。七肽衍生物保留了匹多莫德具有口服生物活性的性质，改变传统五肽的剂型，具有很好的临床价值。,七肽特点,3.3 研 究 现 状,本实验室用固相合成工艺可成功制得纯品胸腺五肽，收率达95。而且已拥有醋酸奥曲肽（八肽）的发明专利。七肽合成已发表专利，收率也高达95。,合成路线,3.4,匹多莫德,胸腺七肽,胸腺五肽与匹多莫德的生成物七肽（PT-TP5）,合成方法的选择,参考国外关于胸腺五肽及其衍生物的合成方法，以及我们在醋酸奥曲肽合成中的工作经验，我们分别采用了固相和液相肽合成战略，进行了工艺条件的摸索，实验结果表明，固相合成胸腺五肽的合成工艺具有操作简单易行，且收率较高的特点，适合工业化生产。液相胸腺五肽的合成工艺操作费时，且收率不高，综合比较，我们采用固相法合成胸腺五肽,最后得到纯品胸腺五肽，其纯度达到95%以上。,胸腺五肽的固相合成工艺流程,3.5 意义,
