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1、抗菌药物合理应用的几个问题,抗生素治疗的药理学 临床用药的几个问题 耐药菌感染的抗菌药物选用 抗菌药物的防突变浓度和突变选择窗,内 容,细 菌,人 体,RESISTANCE,PHARMACODYNAMICS,INFECTION,IMMUNITY,ADR,PHARMACOKINETICS,抗生素,抗菌药物与其他药物不同之处在于其作用靶点不是人体的组织器官，而是致病菌，药物-人体-致病菌是确定抗菌药物给药方案的三要素，药代动力学(PK)与药效动力学（PD）是决定三要素相互关系的重要依据。过去对PK与PD多是分割看待，近年来国外关于PK/PD研究工作已得到许多学者的关注，抗菌药物PKPD理论成为临床
2、优化给药方案的重要依据。,选择抗菌药时需考虑的因素,药物,对细菌MIC,感染部位浓度,结果,药代动力学 吸收、分布、代谢、排泄 （给药方案）,药效学,临床效果 细菌清除 患者依从性 耐受性 耐药产生,抗菌药物临床治疗的目的是要根除致病菌 同时尽量避免ADR和耐药菌株的生成,抗生素治疗的药理学 药代学/药效学(PK/PD)参数,药动学和药效学的基本概念 药动学/药效学（PK/PD）原则 根据PK/PD原则看舒普深给药方案,临床药理学中两个重要组成部分,药代动力学(Pharmacokinetics,PK)：研究抗菌药的吸收、分布、代谢和清除，决定药物在血清、体液和组织中浓度的时间过程，这一过程与药
3、物的剂量有一定的关系。 药效动力学(Pharmacodynamics,PD)：研究药物的作用机制以及药物浓度与药物效果、药物毒性的关系，对于抗菌药物而言，研究抗菌活性变化的时间过程，与临床疗效有着直接关系，它决定了达到成功治疗的给药剂量和给药方法，为此必须将药代动力学和药效动力学两者结合起来。,时间-血浆浓度变化曲线,药代学特点,Amsden GW et al. In: Mandell GL, Bennett JE, Dolin R, eds. Principles and Practice of Infectious Diseases. 5th ed. Philadelphia, Pa: C
4、hurchill Livingstone; 2000:253-261.Reproduced with permission. Permission conveyed through Copyright Clearance Center, Inc.,药动学：机体对于药物的ADME； 关 键：是否达到有效浓度和足够时间感染部位,药效学特点,药效学：药物对机体的药理作用（疗效/副作用） 关 键：是否达到有效杀菌，不产生耐药,最低杀菌/抑菌浓度(MBC/MIC) 抗生素后效应（PAE） 防耐药变异浓度（MPC）,药动学/药效学（PK/PD）参数,抗菌药物的PK参数,抗菌药物的PK主要研究抗菌药物在体内
5、的浓度变化及其与时间的关系，主要参数包括： 生物利用度（F） 峰浓度（Cmax） 达峰时间（Tmax） 表观分布容积（Vd) 半衰期（T1/2） 血药浓度-时间曲线下面积（AUC) 这些参数主要反映了药物浓度在人体内的变化规律，即反映量-时关系。,AUC,Cmax,T1/2 ,抗菌药物的PD参数,治疗窗：抗菌药物MIC与药物中毒浓度之间的浓度区域。应用抗菌药物要使其血药浓度达到最大治疗浓度，最好是几倍于某种制剂的最小抑菌浓度，而病人中毒的危险及细菌耐药性的产生为最小。对于某些G-菌，其MIC值要求很高血药浓度，只有在感染灶附近用药才能达到其浓度。,抗菌药物的PD参数,抗生素的敏感性：或称敏感株
6、，通用指给予治疗量后，使微生物生长受到抑制的血中抗生素浓度。理想的是感染部位的抗生素浓度应超过MIC2-4倍。 最小抑菌浓度（MIC）：在含有不同稀释度抗生素的肉汤或琼脂培养基中，标准的微生物接种物孵育过夜（16-20小时），无肉眼可见的微生物生长所需的最低抗生素浓度。,抗菌药物的PD参数,最低杀菌浓度（MBC）：在肉汤中孵育过夜后，微生物集落计数下降了原来值的99.9%；即，使原来接种物减少了1000倍的最低抗生素浓度。有的抗生素，尤其-内酰胺类（在其对G-球菌起作用时）和喹诺酮类，在一定浓度时表现出最佳治疗效果，而当浓度提高时，杀菌作用反而下降。,抗菌药物的PD参数,耐受性：当一种微生物其
7、MBC超过MIC的16倍或更多时，这种微生物即称为有“抗生素耐受性”。,抗菌药物的PD参数,抗生素后效应(postantibiotic effect ，PAE) 是指细菌暴露于抗菌药后，在洗去抗菌药的情况下，数量增加十倍所需的时间(与对照组的差)。PAE的大小反映抗生素作用后细菌再生长延迟相的长短，亦反映抗菌药作用于细菌后的持续抑制作用，故而又称持续效应(Persistent effects),对于G球菌，所有抗生素都有PAE 对于G-菌，干扰蛋白和核酸合成的抗菌药都有延长的PAE 短PAE或无PAE见于-内酰胺类对G-菌，但碳青霉烯类对绿脓假单胞菌的PAE延长,抗菌药物的PD参数,抗菌素后白
8、细胞活性增强效应(,PALE)在一些抗菌药物的作用后，白细胞吞噬活性或胞内杀菌作用表现出明显的增强，这可以看作是另一种形式的抗生素后效应，表型是PAE延长(体内和体外)。阿奇霉素的PALE较强，这是它不同于其他大环内酯类抗生素的一个重要原因，产生较长PAEs的抗菌药倾向于显示最大的PALE，氨基甙类和喹诺酮类在白细胞存在时，通常可使PAE延长一倍(对于G-菌)，但白细胞对PAE小的抗生素，如-内酰胺类未见明显的增强效果,抗菌药PK/PD分类的依据（药效动力学参数）: MBC/MIC:判断杀菌剂和抑菌剂 通常抑菌剂均有较高的MBCMIC，如氨基甙类、四环素类和氯霉素。 通常杀菌剂的MBCMIC比
9、值较低，如喹诺酮类，内酰胺类。 PAE和PALE可判断抗菌药的持续效应,PK/PD参数 评价抗菌药物疗效的主要指标,评价抗菌药物疗效时，主要的评价指标是： 临床疗效，即临床治疗愈率或有效率 病原菌的清除 目前认为病原菌的清除更为重要，其与抗菌药物对病原菌的最底抑菌浓度（MIC）和给药方案有关,药动学/药效学相关性模式图,（mg/L）,时间（h）,时间依赖型：抗菌作用与细菌暴露于抗菌药物的时间密切相关。其Cmax相对不重要，而药物浓度维持在MIC以上的时间更为重要，如内酰胺类抗生素在感染部位浓度超过MIC的持续时间，即TMIC为50%60%时杀菌率最高，不同菌种要求给药间隔的百分比不同。为此需要
10、每日多次给药，或持续滴注，以维持MIC在间隔时间的50%60%内。但应注意，当药物浓度在MIC的4倍以上时，即使再增加药物剂量也不会增加多少疗效。反之过大剂量，还会导致全身性不良反应和耐药机率增加。,根据药效学和药动学制订给药方案,PK/PD原则 时间依赖型的抗生素PK/PD重要参数,抗生素PK/PD关系图,TMIC：血药浓度超过MIC的维持时间 TMIC%：血药浓度超过MIC的维持时间与给药间隔时间的比值，即,TMIC,给药间隔,MIC90,时间,浓度,PK/PD原则 时间依赖型的抗生素PK/PD重要参数,根据药效学和药动学制订给药方案,浓度依赖型：一定范围内浓度越高杀菌力越强，对致病菌的杀
11、菌活性取决于峰浓度。临床上可以通过提高Cmax来提高疗效，但不能超过最低毒性剂量。如喹诺酮类、氨基糖苷类。其重要参数为：Cmax/MIC之比值812时或AUC/MIC 125250时不但起效快,且能有效地杀灭菌和抑制耐药菌株产生,故应该大剂量每日1次给药。如氨基糖苷类为每日1次,氟喹诺酮类为每日12次为宜。,Antibiotic concentration,MIC,Time,AUC/MIC为血药浓度-时间曲线下面积（AUC)与最小抑菌浓度（MIC）的比值 Peak/MIC为峰浓度与最小抑菌（MIC)的比值,PK/PD原则 浓度依赖型的抗生素PK/PD重要参数,PK/PD原则 根据杀菌活性对抗菌
12、药物进行分类,第一大类：时间依赖型 在药物浓度超过MIC4-5倍以上时杀菌活力不再增加 此类代表药物：内酰胺类 、大环内酯类、克林霉素和万古霉素 第二大类：浓度依赖型 药物的杀菌活力在很大范围内随药物浓度的增高而增加 此类代表药物：氨基苷类、氟喹诺酮类和甲硝唑等,根据PK/PD原理制订的给药方案可以达到更高的疗效和清除病原菌的作用，并可能防止疗程中细菌产生耐药性 与时间依赖型药物杀菌活力有关的PK/PD参数是TMIC，即血药浓度达到或超过MIC持续的时间占2次给药间期的百分比 与浓度依赖型药物杀菌活力有关的主要参数是AUC24/MIC或Cmax/MIC,PK/PD原则 PK/PD参数的意义,P
13、K/PD原则 一些抗菌药物的药效学特点,100 80 60 40 20 0,0 20 40 60 80 100 Time above MIC (%),Bacteriologic Cure (%),肺炎链球菌感染动物的模型,青霉素,头孢菌素,有效的细菌清除：青霉素：TMIC%40% 头孢菌素：TMIC%50%,PK/PD原则 青霉素和头孢类PK/PD重要参数,100 80 60 40 20 0,0 20 40 60 80 100 Time above MIC (%),Mortality after 4 days of therapy (%),肺炎链球菌感染动物的模型,头孢菌素,有效的细菌清除：青
14、霉素：TMIC%40% 头孢菌素：TMIC%50%,PK/PD原则 青霉素和头孢类PK/PD重要参数,青霉素,PK/PD原则,要达到的细菌学治愈率85100，TMIC%占给药间隔的40%以上,PK/PD原则TMIC%的计算,根据PK/PD原则看舒普深给药方案,对于临床常见耐药率较高的革兰阴性杆菌感染 舒普深所含头孢哌酮的PK/PD参数比较,TMIC90(%),根据PK/PD原则制定给药方案,已知药物的PD参数和药物对细菌的MIC值,临床用药的几个问题,临床用药的几个问题产ESBLs的菌株能否用第三、四代头孢菌素,目前多数学者认为产ESBLs革兰阴性杆菌均应视为对第三代或第四代头孢菌素耐药，不宜
15、采用。原因如下： （1） 各种ESBLs的底物谱不同，对不同内酰胺类的水解率也不同 （2） 由于感染灶内的菌量往往远超过药敏试验中所用菌量，因此，药敏试验结果敏感者仍可能在体内感染部位耐药,（3）同一株细菌中可能存在多种内酰酶，其作用可相互干扰，影响了ESBLs的正确检出 （4）继续用药产生的选择性压力，可导致细菌的 ESBLs发生更多的点突变，使耐药程度不断增高 （5）目前尚无足够临床资料证实药敏试验呈敏感的产 ESBLs菌感染继续采用第三代头孢菌素仍有满意疗效,临床用药的几个问题产ESBLs的菌株能否用第三、四代头孢菌素,本类药物在幼龄动物中引起软骨损害而限制其用于儿童 目前多数学者认为该
16、类药物不宜推荐为儿科常规用药，不宜用于18岁以下骨骼生长发育尚未完全的患儿,临床用药的几个问题喹诺酮类在儿童中的合理应用,由于万古霉素在近几年的广泛应用导致耐药菌株（肠球菌和金葡菌）的出现，因此应严格控制本品的使用 美国疾病预防控制中心（CDC）及医院感染控制咨询委员会(HICPAE)制定了预防和控制万古霉素耐药肠球菌及金葡菌传播的指南。指南规定了本品的适应症和不适应症,临床用药的几个问题万古霉素的合理应用,万古霉素适应症： 甲氧西林耐药金葡菌（MRSA）及凝固酶阴性葡萄球菌（MRCNS）所致的严重感染 肠球菌及链球菌心内膜炎 耐青霉素肺炎链球菌脑膜炎 粒细胞减低患者合并革兰阳性菌感染 假膜性肠炎经甲硝唑治疗无效者 特殊情况下的预防用药：如MRSA高发单位进行的大手术,
