临床新药研究的设计与统计

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1、临床新药研究的设计与统计,*临床研究的设计* . (一) 专业原则（统计前提） 1 医学伦理学 起步-发展-重视(一票/人否决），SOP 2 研究基础 研究者手册,文献资料,毒性,疗效,ADR 3 目的明确 方案合理,疗效提高,提前,ADR减少 4 一致性检验 统一检验，量表评分，同一SOP 5 专业标准 诊断标准, 纳入标准(是),排除标准(否)， 退出标准,剔除标准,中止标准,疗效标准 中途退出(dropout,中辍，脱落) 要统计 医师: 依从差,转科,夹杂症,泄盲,重症不良反应 病人: 疗效不佳.难以耐受.经济,失访,其他 剔除(误诊,误纳,一次药也未服，无记录)，无法统计 试验中止

2、出现严重ADR,无效，申办人中止,SFDA中止,(二)统计原则 1 重复 药品注册管理办法有重复例数的规定 1）例数应符合统计学要求(=0.05 =0.2) 非劣性试验：N=12.365 X P(1-P)/2(计数） N=12.365 X (S/）2 （计量） 等效性试验：N=17.127 X P(1-P)/2 (计数） N=17.127 X (S/）2 （计量） 2）同时不得少于规定的最低例数 例数应足以（90%概率）发现1%及0.1%的不良反应 每中心试验组例数符合统计学分析要求,2 对照 1) 对照组的选择 同类,同型,同用法,理由,咨询 同时,同地,同条件,注意可比性 安慰剂为对照有利

3、于更好的判定药效,减少心理干扰 可用情况：（1）无公认的干预；（2）只造成暂时影响；（3）有公认干预，但影响结果，而安慰剂不造成严重的影响。 被选的典型药,曾和安慰剂对照，改变剂型者以原剂型为对照，说明选择理由，确切疗效，同批号，需检验 2) 比例 II 期临床: 多为 1:1 对照 III期临床: 可用2:1或3:1,不用开放组 IV 期临床: 一般不用对照.,3) 对照设计类型 常用多中心,随机,双盲,平行设计 (1)平行设计 同步进行,分层分段情况及理由 开放设计(无对照设计) IV期可不设对照 II,III期不用开放组,2:1.3:1也比开放组好 如不设对照应说明理由 (2)交叉设计

4、AOB,BOA,应说明清洗期长短及依据 AOB组-处理A结果A 清洗期 处理B结果B BOA组-处理B结果B 清洗期 处理A结果A (3)析因设计 2 X 2析因设计：O，A，B，A+B,(5)配对设计 用于同一病人自身两处用药 因不能作安全性评价,故少用 (6)对应设计 按病种对应,说明对应条件理由 可增加可比性,仍作两组分析,不用配对分析 (7)阶段设计(成组序贯试验) 研究分阶段进行,进行期中统计分析 如:100对100对120对，分三阶段进行 应按统计原则制定计划,不可中途改变 确定无效可终止研究 确定有效,仍应完成安全性评价的最低例数 (8)可变剂量设计 将可变剂量作为整体方案 如:

5、初始量一片,如无效,第二周起,用二片,(9)加药设计 与有效药联用分析药效及ADR A组-试验药+某有效药-结果1 B组-对照药+某有效药-结果2 (10)撤药设计 区分治标性,还是治本性 A组-试验药,结果1 -安慰剂,结果1c B组-对照药,结果2 -安慰剂,结果2c (11)分支交叉设计 A 组 B 组 新药100人 安慰剂100人 新药 安慰剂 新药 安慰剂 20人 80人 80人 20人 200人中用新药者180人占90%, 完全用安慰剂者 20人占10%，可作补偿处理,3 随机 随机是使干扰因素受到随机安排，可重复 1)分层分段均衡随机 主要因素分层均衡.次要因素分段随机 以主要因

6、素(医院,病种)进行分层,不宜过多 以入院顺序每 4-10 人进行分段,可减少 季节,气温,湿度,病原攻击力变动引起的干扰 2)对应均衡随机 按病种一一对应,随机分配到各组. 适用于抗癌辅助药,病种多且影响疗效者,4 盲法 1)设盲工作 由申办者在统计学家指导下进行 2)盲态检查 色,香,味,形,包装,五人查不出 剂型不同用双模拟法或胶囊技术 检验，随机编码.病人按码用药 3)解盲 （非盲设计 说明不设盲的理由） 一级(代码)解盲 编码AB,进行统计分析 二级(全部)解盲 AB药名,进行临床总结 4)分装 三袋法: 标签上不写药名或A,B 大袋(药盒) 只有编号及姓名,内装药物. 中袋(递补信

7、封) 有二个递补号,不致破盲 疗程过长者,不用中袋,可增20%病例,应做完 小袋(应急信封) 有实际药名及抢救汇报措施,国家食品药品监督管理局药物临床研究批件：XXXXXXXXX 临床研究用药药物编号： 108 适应症： 各种疼痛性关节炎。 用法与用量：均匀涂沫于疼痛部位，每次12个黄豆粒大小的用量；每日3次。 规格： 20g/支 贮存： 遮光，密封，在阴凉处保存。 注意事项：1、请用于完整皮肤，不可用于皮肤破损部。 2、勿与眼睛及粘膜接触。3、仅供外用，切勿入口。,*临床试验的一般安排* (一)临床研究前 统计人员参与全过程. 1 研究者手册，临床研究方案（GCP新要求） 2 病例记录表(C

8、RF) 流程表,填写说明,逐日登表, AE表,知情同意书,负责人确认签名表, 打钩，少写，可统计，剔除者及退出者也保留 3 统计计划书 数据管理,统计方法,设盲及盲表 4 统计分析样表 总表,各中心分表 5 随机分组表 设盲,盲态检查,分装药盒 (二)临床研究 按序号收纳病人,逐日观测记录 (三)临床研究后 CRF第二联的收集 1 数据管理 双重录入,核对,书面问询表,锁定 2 一级解盲 统计人员提交统计分析表 3 二级解盲 临床人员提交临床总结及分总结,cells(800 - R0 + i, 140),*临床研究的统计方法* . (一) 统计方法的选用 . 统计方法种类甚多,也在不断发展 宜

9、采用经典的统计方法 因数据特点而采用较特殊的方法应说明理由 并列出文献来源. 统计方法的计算并不复杂,但应注意选用得当 统计方法用选错误时,使用任何优秀软件 也难以得到正确的统计结果. 注意软件的合法性,1 基本方法 t检验,卡方检验,方差分析 CMH检验(Ridit检验,秩和检验,等级检验) 2 常用方法 1)计量资料 方差不齐 Cohran-Cox法,Satterthwaite法 时序资料 多种方法，协方差分析,AUC, t2 检验 正态检验 Shapiro-Wilk W 法,D 法 期中检查 重复显著性检验 多中心研究 一致性检验,方差分析,中心间差异 2)计数资料 多中心研究 多中心C

10、MH检验,卡值检验 3)等级资料 多中心CMH检验,(二）计数数据卡方法应注意的问题 常用卡方22检验（四格表法） 使用前应注意： 1) % 的数据并非一定是计数数据(归档数据) 用药前后变化率,每例一个数据,是计量数据 2)总例数30例时 Yates连续性校正卡方检验 3)四格表某格例数5例时 Fisher确切概率检验 4)基线效应问题 变化率，变化值,分值增减率 变化等级(降1，2 .数）, 5)变化情况问题 四种情况:正正,正异,异异,异正 复常率,转阴率 = 异正 /(异正+异异) 转异率,反跳率 = 正异 /(正正+正异),分值增减率 例: 药前50, 药后25, 最高分80, 最低

11、分10 老法 变化率=(药前-药后)/药后*100% =(50-25)/50*100%= 50% 新法 减分率=(药前-药后)/(药前-最低分)*100% =(50-25)/(50-10)*100%= 62.5% 增分率=(药前-药后)/(最高分-药前)*100% 4)偏态数据 最好用数据转换(对数或倒数) 也可用非参(秩和,序值,W-M-W法) 5)时间资料 如有偏态,按上述偏态数据处理 6)时序性资料 用各时段变化率作两组t检验 加有效时间窗(EW)或峰值,峰时 加曲线下面积法(AUC)或协方差,阴转率分析之例 错误表(甲表) A组 B组 正 异 正 异 用药前 20 80 40 60 用

12、药后 30 70 50 50 错误结论:用药后,异常者均减少10%,10例,两组差不多 正确表(乙表)正正 正异 异正 异异 合计 阴转(转正)率 A组 10 10 20 60 100 20/80 25.0% B组 20 20 30 30 100 30/60 50.0% A组 后正 后异 合计 B组 后正 后异 合计 前正 10 10 20 前正 20 20 40 前异 20 60 80 前异 30 30 60 合计 30 70 100 合计 50 50 100 A 组不如 B 组, 甲表错在只看外框,未看内涵,（三）计量数据 t 检验的注意事项 1)离群数据 按专业决定取舍.并非一定舍去 2)方差不齐 用校正的t值法(t值法) 3)不定值数据 用非参(秩和,序值,W-M-W法) 4)偏态数据 最好用数据转换(对数或倒数) 也可用非参(秩和,序值,W-M-W法) 5)时间资料 如有偏态,按上述偏态数据处理 6)时序性资料 用各时段变化率作两组t检验 加有效时间窗(EW)或峰值,峰时 加曲线下面积法(AUC)或协方差,