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1、儿科临床抗生素的选择,G+菌 G -菌 毒力,抑制和消灭细菌,耐药,医治感染性疾病一定不可忽视 病人的病情 微生物状况 医师的作用,抗生素 抗菌药,评估病原微生物 选择抗菌药物 评价疗效好坏 是否为耐药菌株 进一步作出处理,选择是人类的基本活动,著名的管理学家彼得.德鲁克曾说过：“如果未来的历史学家回顾今天，他们会记得今天最大的改革并不是技术或网络的革新，而是人类将拥有选择” 信息，是选择的基础；思考，可以帮你作出选择，信息+思考选择就是一种智慧 人生是一连串的选择的过程，有风雨，也有阳光 选择，一是为自己选择，一是为他人选择，如果为他人选择如同为自己选择一样，那就是智慧与道德的完美结合,医师
2、一生为病人选择，选择是医生智慧的结晶。今天要交流的信息是，如何为病人选好抗生素，为患者解除痛苦、缩短病程、治愈病人 为病人做选择要有“三戒”“两防”“一积累” 一、力戒对药物“不解”,应做到对药无所不知 二、力戒对病情“盲目”,应做到对病了如指掌 三、力戒人为的“诱惑”,应做到对钱不为所动 一、防药物治疗“无效”,应做到用药方法正确 二、防药物诱导“耐药”,应做到掌握耐药规律 一、积累，在治疗中经常“反躬自省”，总结经验吸取教训,一、安全、有效，防、治耐药菌,大家已经熟悉或应该熟悉的有： 药效学/药动学= PD/PK=Pharmacodynamics / Pharmacokinetic T1/
3、2:半衰期 Tmax/h：平均达峰时间/小时 Cmax：平均血药浓度 AUC24：24小时药时曲线下面积（表观面积） MIC50和MIC90最小抑菌浓度 MBC最小杀菌浓度 AUC24/MIC75，（100-125） Cmax/MIC8，（8-10）,浓度依赖型抗生素 时间依赖型抗生素 抗生素后效应（Post Antibiotic Effect） 交叉过敏反应 给药安全性 药品不良反应(Adverse Drug Reaction,ADR) 药品不良事件(Adverse Drug Event,ADE) 不良反应的预防 抗生素持效时间 以上内容今天不再重复,着重强调以下几个问题,超过MIC浓度的用
4、药时间40%50%才有效 防突变浓度(Mutant prevention concentration,MPC) 细菌突变选择窗(Mutant selection window,MSW) 如何判读药敏报告,1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12h,MIC,876543210,血药浓度高于MIC的时间(TMIC值),MIC值40%50%的时间，是时间依赖性抗生素杀菌活性的主要药效动力学参数，也是最好的疗效预测参数,TMIC至少在4050时，才可能提供最优化的疗效和产生最低细菌耐药性,MPC,MPC值,TMIC 值 4050时,第一次注射,第二次注射,MIC mg/L,值得注意和重视的
5、MPC概念： MPC=在接种细菌量为1010CFU/ml的琼脂平板上用稀释法进行药敏试验，不出现菌落生长的抗菌素浓度即为MPC=防突变浓度； 以MPC为上限，MIC为下界，这一浓度范围为MSW=细菌突变选择窗：血药浓度在MSW范围内时，敏感菌株受抑制，突变耐药株仍可繁殖。血药浓度MPC时可限制突变耐药株的产生，临床疗效好,0,1.5,2.0,3.0h,MIC,MPC,MIC mg/L,876 543210,MPC的应用是防止耐药菌株产生的根本,防突变浓度可限制突变耐药株的产生,MSW敏感株受抑制，突变耐药株仍可繁殖,细菌继续繁殖，促进新的突变耐药株产生,Mutant prevention co
6、ncentration,MPC Mutant selection window,MSW,2.5,如何判读药敏试验报告,肺炎链球菌(药敏举例) 试验 药物 药敏测 判断标准 药物 敏感度 试结果 R S 头孢羟氨苄 S 28 =17 21 美罗培南 R 15 =15 20 舒普深 I 25 =17 22 MPC MIC MPCMIC MSW 细菌突变选择窗,二、耐药机制进展与抗生素选择,选择药物，历史上有过许多教训： 50年代，磺胺类药物引起的肾病；链霉素引起的耳聋 6070年代，庆大霉素引起的耳聋；四环素引起的黄牙；青霉素引起的青霉素耐药菌 到了8090年代，上述问题得到了遏制，耐药问题又成了
7、头等重要的大事,8090年代抗生素的数量猛增，诱导的耐药菌株，构成了以下三大问题 革兰阴性菌的ESBLs问题； 肠球菌、葡萄球菌耐万古霉素的问题； 其他菌耐药问题，如耐红霉素（阿奇霉素） 目前，面临微生物的变异、变迁和抗生素的发展，大大增加了我们为病人选择抗生素的难度 我们的视角要从针对病原菌扩大到耐药菌上 智者千虑，贵在选择。选好了可以谱写生命的乐章 耐药菌株的存在，既是选择的根据，也是治疗成败的关键,60年代出现链球菌 和萄球菌耐药,70年代革兰阴性菌 绿浓杆菌耐药,80年代革兰阳性菌耐药,革兰阴性菌中 ESBls问题,肠球菌、葡萄球菌 耐万古霉素的问题,其他菌耐药问题,细菌耐药的历史,9
8、0年代后面临 的三大问题,耐甲氧西林金葡萄、肠球菌和肺炎链球菌的增加,肠球菌耐替可拉宁,21世纪的情况,四氢叶酸,二氢叶酸,叶酸代谢 甲氧苄定 磺胺,细胞壁合成PBP、肽延长 青霉素 头孢菌素 单环内酰胺类 碳青霉烯类 万古霉素、替可拉宁 磷霉素,DNA螺旋酶G菌 拓扑异构酶G+菌 喹诺酮类,对氨基苯甲酸,细胞壁,50S抑制剂 红霉素 阿奇霉素 克拉霉素 克林霉素,30S抑制剂 四环素 多西霉素 强力霉素,DNA,Ribosomes,细胞膜,Neu. Science 1992;257:1064.,氨基糖苷类,夫西地酸 (立思丁),延长因子G,抗生素的作用机制与耐药机制是互为因果的,糖肽类tel
9、avacin 恶唑烷酮linezolid 酯肽datomycin 链阳synercid 酮内酯telithromycin,核糖体,合成酶,还原酶,耐药机制的类别与抗生素选择,固有耐药 （intrinsic resistance） 由染色体基因决定，代代相传的天然耐药 如：肠道阴性杆菌对青霉素耐药 链球菌属对庆大霉素耐药 嗜麦芽假单胞菌对碳青霉烯类耐药 肺炎克雷白杆菌对氨苄青霉素耐药 阴沟肠杆菌天然携带染色体介导的AmpC酶，因此对内酰胺类、酶抑制剂、喹诺酮类、氨基糖苷类、磺胺类、头霉素天然耐药 获得耐药（acquired resistance） 通过质粒介导或染色体介导发生变异获得耐药,细菌产
10、生了新的青霉素结合蛋白 (PBP16) PBP1A、1B，PBP2A、2B、2X，PBP3A、3B 细菌产生灭活抗生素的水解酶ESBLs、AmpC、L1、L2等，改变抗生素结构使其灭活，该酶类已达300余种 细菌的转运蛋白、外膜通道蛋白、连接蛋白等共同作用，将抗生素快速泵出 革兰阴性菌的膜孔蛋白数量减少、孔径变小或缺失，从而阻止药物进入细菌体内 抑制细菌蛋白核糖体30s、50s、60s、70s的合成 转座子、整合子、基因盒等,关于细菌产生耐药机制的进展,不同抗菌药物诱导细菌产生的耐药机制,青霉素类青霉素酶、甲氧西林酶、PBPs -内酰胺类ESBLs、AmpC酶 大环内酯类、克林霉素乙酰转移酶、
11、靶核糖体变异、膜孔蛋白缺失阻止药物进入、将药物泵出 喹诺酮类G-菌DNA旋转酶或G+菌拓扑异构酶发生变异 氨基苷类细菌产生钝化酶分：磷酸转移酶、腺苷转移酶、乙酰转移酶 糖肽类抗生素膜氨基酸变异 磺胺类抗菌药二氢叶酸合成酶、还原酶 氯霉素细菌产生乙酰转移酶、核苷转移酶,细菌与不同抗菌药物耐药机制之间的关系,耐药机制 常见的细菌 青结合蛋白亚类 肺炎链球菌 青霉素酶 金黄色葡萄球菌 甲氧西林酶 肺炎克雷白菌 ESBLs酶 肠球菌 AmpC型酶 大肠埃希菌 L1金属酶 阴沟肠杆菌 L2丝氨酸酶 沙雷氏菌 G-菌阻止药进入 枸缘酸杆菌 多种外排泵 沙门菌属 氨基苷钝化酶 伤寒杆菌 DNA旋转酶 鲍曼不
12、动杆菌 拓扑异构酶 铜绿假单胞菌 整合子等 嗜麦芽假单胞菌,细胞壁,PBP,PBP,细菌细胞壁的合成有赖于PBP(青霉素结合蛋白)的存在,1,2,3,4,5,细菌细胞,细胞膜,细胞浆,PBPs 参予细菌细胞壁的合成,研究发现： MRSA/MRSE的耐药机制与细菌产生一种低亲和力青霉素结合蛋白有关(PBP 2a或PBP 2) 合成PBP 2a的基因是mecA mecA基因在MRSA/MRSE菌株中呈高度保守,MRS菌株的耐药机制,转肽交叉连结,万古霉素,细胞膜,PBP,合成中的粘肽连结,阻断交叉连结,转糖作用被阻止,糖,万古霉素独特的抗菌作用机制,万古霉素的杀菌机制与PBP无关,万古霉素作用机制
13、,抑制细菌细胞壁的合成 改变细菌细胞膜的通透性 阻碍细菌 RNA 的合成,Lyytikainen et al. Eur J Clin Microbial Infect Dis 1996,PBP1a (79.7 Kda),G+菌耐-内酰胺抗生素的机制: PBP修饰,PBP1b (89.6 Kda),PBP2x (82.3 Kda),PBP2a (80.8 Kda),PBP2b(82.3 Kda),PBP3 (45.2 Kda),Penicillin Cefaclor Cefprozil,Ceftaxime Cefuroxime,MRSA,SP,SP,细菌产生的水解酶内酰胺酶,丝氨酸-内酰胺酶 金
14、属-内酰胺酶 B组-内酰胺酶 （碳青霉烯酶） L1 IMP-1,A组-内酰胺酶 （青霉素、超广谱酶） ESBLs,D组-内酰胺酶 （苯唑西林酶）甲氧西林酶,C组-内酰胺酶 （头孢菌素酶L2）AmpC,ESBLs和AmpC酶的不断被发现,ESBLs TEM=132种 SHV=53种 CTX-M=34种，共分4组： CTX-M1=1、3、10、11、12等12种 CTX-M22、4、5等8种 CTX-M39、TOHO2等11种 CTX-M88、25、26等3种 OXA=11种 ，合计230种 AmpC酶的DNA基因序列有CMY-2、ACT-1、ACC、DHA-1、EBC、CIT等6种,NCCLs推荐意见,对于产ESBLs酶者，应视为对所有头孢菌素和氨曲南耐药 可用：酶抑制剂、头霉素、碳青霉酰类、氟喹酮类、氨基糖苷类抗生素 对于产AmpC型酶者，对-内酰胺类、氟喹酮类、氨基糖苷类、磺胺类耐药 可用：4代头孢、碳青霉酰类,
