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1、胶原病的中西医治疗研究动态,中山大学附二院皮肤科 许德清,一、 红斑狼疮,2004年的欧州风湿联盟（EULAR）SLE会议，肯定了硫唑嘌呤的维持缓解作用，并提出用霉酚酸酯（MMF,骁悉）维持缓解更好，但费用昂贵，一般人难于负担。 对于狼疮肾炎(LN)，还是首选CTX，不行则用MMF，对于难治性LN我们的经验是先用MMF+P，后期再加CTX更好。 意大利医生的报告用MMF治疗对各种药物无效或不耐受的SLE，仍可达到25有效而无效者28，不良反应停药者20。,近年以来，兴起用各种针对细胞因子的单抗，治疗肿瘤及病毒疾患，取得可喜的效果。因此有不少人研究讨论，用利妥昔单抗（rituximab）治疗SL
2、E，它是一种针对成熟的细胞的抗CD20单克隆抗体，初步结果表明对肾外LE有效，但对LN仍待观察。国内外开展干细胞移殖疗法，治疗LE己有年，看来并不理想，国外的统计是2/3患者缓解年，部分可长期缓解，1/3复发，相关死亡率低于10。香港医生报告用来氟米特（爱若华,20mg/d）治疗各种药物治疗无效的LN,可减轻蛋白尿，它是一种免疫调节剂，可能与抑制树突状细胞的成熟有关。,中医药的实验研究,沪州医学院陈明等人(2005)，研究芪加（黄芪、刺五加、甘草）真武汤对患者Fas/FasL的影响，初步表明它可减少淋巴细胞的Fas表达，从而减少淋巴细胞的凋亡。沈阳中国医大王晓琴等人（2004），研究黄芪多糖对
3、红斑狼疮小鼠种抗磷抗体的影响，表明高剂量的黄芪多糖可明显抑制抗磷脂抗体的产生。,随着SLE患者的生存期延长，动脉硬化和慢性心血管病逐渐成为主要的远期死亡原因，其主要相关因素可能是：,病程、激素、LE本身的因素、CRP升高、抗心磷脂抗体、内皮活化各种因素（血栓调节素、血管细胞粘附因子、von Willebrand因子）、血浆淀粉蛋白（SAA）升高等。 长期给于免疫抑制有助于抑制上述不利因素。,SLE影响患者生活质量的一个重要问题，是长期服用皮质激素所带来的骨质疏松，继而引起病理性骨折（压迫性椎体骨折）而致残。我国沈凌汛的研究（2004）SLE患者骨质疏松的发生率为19.7%，明显高于健康对照组（
4、9.6%,P0.05）。,SLE患者骨质疏松的问题,*对于SLE患者，预防骨质疏松的办法，最主要的是如何适当使用皮质激素，和适时停用。*近年不少地区为了巩固疗效，提倡长期服用氯喹类或硫唑嘌呤代替激素。,预防骨质疏松的办法,常服含维生素(400800IU)的钙剂(6001000mg/d)，对预防骨质疏松有一定的辅助作用。但应定期检测血、尿中的钙量水平（正常尿钙为130300mg/24h）。出现骨质疏松后，应加服二膦酸盐类药（阿仑膦酸钠alandronate Na，福善美Fosamax，10mg/d）， 严重者皮下注射鲑鱼降钙素(salmon calcito密钙息Miacalcic)50100iu
5、 qd或qod，或鼻黏膜喷药100IUbid。,我国中医对骨质疏松的研究,近10年来发表了30余篇文章，从肾主骨的论点出发，认为骨质疏松临床证侯多变，但多以脾肾内虚为基本证候。 在单味药中：淫羊霍、骨碎补、蛇床子、丹参、黄芪、刺五加、大黄、杜仲、续断等，有较好的抗骨质疏松作用。 在复方中以补肾阳、肾阴或双补，或脾肾同补，辨证为主，给于方药。从现代医学实验研究，表明这些方药有促性激素、促肠钙吸收、抑制破骨细胞、促成骨细胞增殖分化等作用。,LE发病机制的研究，有个主要导向：,1.型干扰素致病的假说己知人体内的类浆细胞的树突状细胞（plasmacytoid dendritic cells,PDC）及
6、其类似细胞是产生型干扰素的主要细胞。型干扰素可以抑制抗原诱导Th的细胞活化并诱导凋亡，能提高DC细胞的抗原提呈能力。还可诱导细胞发生CD40依赖的免疫球蛋白类型转变，增强受体依赖的反应。根据寡核苷酸基因芯片研究结果提示SLE患者的型干扰素调控基因存在异常活化。,LE发病机制的研究（二）：,2.SLE与树突状细胞的相关性研究。己知LE患者中细胞的活化可能与树突状细胞(DCs)的功能失调有关。DC按发生的谱系可分为：单核细胞起源的髓样树突状细胞（myloid,MDCs,CD11b+CD11c+DCs）。由血中浆细胞样细胞经IL-3或CpG体系诱生的淋巴细胞样树突状细胞（LDCs,CD11c-DCs
7、）。当SLE血中存在IFN-a的诱导物（内源性：凋亡产物，外源性：病毒RNA），它可促使LDs的前体浆细胞样树突状细胞（PDCs）分泌IFN-a，通过抑制细胞的凋亡，促进了记忆性细胞的产生而过量产生的记忆性细胞是自身免疫疾病的发病基础之一。,二、 皮肌炎与多发性肌炎,在发病机制上有进一步的认识，分两种类型： 多发性肌炎与包涵体肌炎为一方。 以细胞免疫为主，免疫病理上可见CD8单个核细胞，大多为细胞毒性细胞，侵入肌肉纤维的细胞大都携带HLA-DR，而肌纤维表达细胞间粘附分子（ICAM-1），且CD8细胞表达相应的淋巴细胞功能抗原（LFA-1），为细胞攻击肌细胞提供条件。 在电镜上可见到CD8细胞
8、粘附在肌纤维上，伸出触突穿过外表正常的肌内膜(endomysium)，提示这些细胞在与肌纤维膜(sarcolemma)的特殊抗原结合。可能通过分泌穿孔素与颗粒酶，引起肌细胞死亡。,可能以体液免疫为主，因为在肌纤维周围的血管旁，可见到细胞和CD4细胞，在抗原的驱动下，CD4细胞辅助细胞产生抗体，通过补体（膜攻击复合体）和粘附分子，引起微血管损害，继而使肌细胞功能受损，引起肌肉的症状，肌无力或萎缩。有些患者虽有肌无力，但未见有肌肉病变，可能是血管的损害引起肌纤维的能量代谢障碍，继而出现肌无力。,皮肌炎为另一方,三、硬皮病(SSc),发病机制（一）是： 辅助细胞 成纤维细胞功能亢进 胶原合成增加 成
9、纤维细胞的功能亢进可能是由于活性细胞（还有来自巨噬细胞、血小板等）所分泌的转化生长因子(TGF)的促进作用。 (TGF)有型)，主要是TGF-1和2。其证据是SSc血浆中TGF-水平增高。已证明TGF-1和TGF-2的促进成纤维细胞的胶原合成作用。TGF-受体在SSc成纤维细胞上有异常的表达。TGF-与成纤维细胞的TGF-受体结合，通过信号传导，调节胶原基因（COL1A2）的转录，促进胶原的合成。TGF-促进细胞外基质（ECM）的生成并抑制其降解。,发病机制（二）,小血管壁增厚，管腔变窄，雷诺现象。可能与血小板衍生生长因子（PDGF）有关。 炎症反应 多种活化因子 血小板活化 放出PDGFPD
10、GF刺激成纤维细胞生成胶原使管壁增厚，管腔变窄，使局部缺血、缺氧，促进雷诺现象的产生与加重。 雷诺现象是一种植物神经功能异常，可能与降钙素基因相关肽（calcitonin gene related eptide,CGRP）有关。,中医对硬皮病机制的认识,从中医的角度，dSSc属于虚证，除肾阳虚外，尚兼有脾肺气虚，前者表现为胃纳差，消化不良，后者表现为气喘气短，血氧降低。由于肾、脾、肺、气血均虚，进而寒湿凝滞，表现为皮肤肿胀硬化，血液粘稠，瘀滞不畅。 故其治则以温补肾脾为主，给肾气丸、阳和汤；配合兼用活血祛瘀，给桃红四物汤。,以住对硬皮病的辩证，强调补肾阳、活血化瘀，近年则认为单纯补阳、活血并不
11、能解决硬皮病的寒象“，一味补阳则致患者阳热难耐，必须用大剂益气通络，搜剔祛痰之品通之，再辅以温阳。益气药不但助活血祛痰、除湿通络，且补气生阳。这是硬皮病辩证施治的一大进步。,对硬皮病辩证的进步,作者的经验体会,根据温补肾阳结合益气、活血祛瘀，组成一个常用基本方：当归、黄芪、党参、鸡血藤、丹参、川芎、桃红、红花、赤芍、桂枝，再依从患者的病情，辩证加减分量，给煎服，每日或隔日一服。周一疗程。对血凝亢进、肢端循环不良者，为了促进疗效加用复方丹参液滴注，10次为一疗程。并用硫唑嘌呤攻其邪，抑制细胞功能的异常，50mg/d，个月为一疗程。用小剂量激素，强的松10mg/d，控制关节痛、肌痛等临床症状。病情
12、好转好，基本方中去桂枝、加麦冬、熟地。长期服用，每周服。硫唑嘌呤则每服个月后，停服半个月，查血常规和肝功，正常者坚持长期服药1至3年。经过长年的实践观察，认为对部分病例的确收到显效，有些完全缓解，适用于无严重心、肺、肾功能障碍者。,硬皮病的对症治疗：,1. 雷诺征 应使用血管扩张剂，特别推荐用钙通道阻滞剂一一尼群地平，可减轻缺血程度和发作频率。2. 肺动脉高压 是硬皮病内脏损害中预后最差的病变，常在发病后个月到年内死亡。用静脉注射前列腺素治疗，近来报导用西地那非收到较好的效果。 3. 肺间质病变 早期未完全纤维化之前，可用皮质激素和CTX治疗，可以改变病情。己纤维化者，药物治疗失效，只能做肺移植。4 硬皮病的肾危象 发现ACEI能控制这种恶性高血压，改善预后。,谢谢祝健康快乐,
