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1、,第十一节 肿瘤的病因学,一、物理致癌因素,3.长期吸入石棉纤维粉尘，可引起肺癌、胸膜间皮瘤。,1.电离辐射，包括 x线、射线和亚原子微粒(粒子、粒子、质子和中子) 等均能诱发染色体断裂、移位、基因突变而增加肿瘤发病率。,2.紫外线作用于DNA，引起嘧啶二聚体形成，长期过度照射与皮肤鳞癌、基底细胞癌、黑色素瘤有关。,二、化学致癌因素,已知的致癌性化学物质1000多种。可分为两类：直接致癌物和间接致癌物。间接致癌物经代谢产生最终致癌物，通过亲电子基团与DNA共价结合，引起基因突变。,化学致癌的多步骤过程部分间接致癌物需要不致癌的化 学物质协同作用。大体上分为激发和促进两个阶段。,1.激 发 (
2、Initiation )即激发剂（致癌物）引起的不可逆的过程，细胞 DNA受到损伤，成为潜在癌细胞。这些细胞在促进剂的进一步作用下，逐渐发展为癌细胞。,2促 进 （Promotion )促进剂，如巴豆油、酚、激素、药物，本身无致癌性，并不损伤 DNA，可能在细胞增殖分化的调控水平上发挥作用，改变了基因的表达方式。促癌是一种缓慢的(10-20年)、非特异的、可逆的过程，因而减少环境中的促进剂，在癌的防预中很有意义。,3.重要的化学致癌物,(1)多环芳烃(Polycyclic aromatic hydrocarbons)：这类物质中以3,4-苯丙芘为代表，具有致癌性强、存在广泛等特点，与肺癌及胃癌
3、关系密切。,这类物质这类物质具有较强的致癌作用，致癌谱广，与肝癌、胃癌、食管癌有关。亚硝胺在胃内由亚硝胺盐和二级胺合成，可通过胎盘影响子代。,(2)亚硝胺类：,在数十种致癌的霉菌毒素中，黄曲霉毒素(aflatoxin)最具代表性，其致癌性最强，比亚硝胺大70余倍，主要与肝癌的发生关系密切。黄曲霉毒素广泛存在于霉变的花生、玉米及谷物中，具有化学性稳定的特点，煮熟后仍有活性。,(3)真菌毒素(Fungal toxins),三、生物致癌因素,1.DNA肿瘤病毒多瘤病毒、乳头瘤病毒、腺病毒、嗜肝病毒、疱疹病毒等可使动物发生肿瘤。目前与人类恶性肿瘤关系密切的主要有人类乳头瘤病、EB病毒、乙型肝炎病毒。,
4、HPV 子宫颈和外阴鳞癌 E6 灭活 p53蛋白E7 灭活 Rb蛋白 EBV Burkitt 淋巴瘤 体内B-cell 淋巴瘤 体外Hodgkin 淋巴瘤 t(8，14)移位 激活c-myc 基因鼻咽癌 100%含EBV DNA HBV 肝细胞癌 引起肝细胞增生X-protein 激活原癌基因灭活P53,DNA肿瘤病毒致癌的机制：,DNA病毒感染细胞后出现两种后果： (1) 溶解性感染：病毒DNA未能被整合到宿主的基因组中，大量的病毒复制,最终使细胞死亡 (2) 病毒基因整合到宿主的DNA：DNA病毒带有转化基因，使正常细胞转化为肿瘤细胞。,2.RNA肿瘤病毒,人T细胞白血病病毒(HTLV-1
5、): 嗜CD4T细胞的逆转录病毒 Tax基因产生Tax蛋白，激活IL-2,GM-CSF T细胞多克隆增生 - 单克隆性肿瘤转化 1%的感染者发生T细胞白血病和淋巴瘤,3.寄生虫,埃及血吸虫 膀胱癌 日本血吸虫 结肠癌 华支睾吸虫 胆管细胞癌,四、遗传因素,遗传因素在人类肿瘤的发生中所起的作用，有以下几种情况：,1.遗传因素起决定作用：,家族性腺瘤性息肉病、视网膜母细胞瘤、神经纤维瘤病、肾母细胞瘤、神经母细胞瘤等，以常染色体显性的方式进行遗传。这些遗传性肿瘤多由肿瘤抑制基因的缺失引起。,家族性腺瘤性息肉病,APC,突变,5q21-22,神经纤维瘤病,缺失,视网膜母细胞瘤,Rb,13q14,肾母细
6、胞瘤,WT,11q,NF1,17q11.2,缺失,缺失,2.遗传因素决定肿瘤的易感性,单基因常染色体隐性遗传综合征就属于这一类，患者常伴有某种免疫缺陷、染色体畸变或DNA修复功能缺陷。,Bloom综合征 生长迟缓 皮肤癌阳光过敏性皮疹 白血病免疫功能紊乱 着色性干皮病 智力迟钝皮肤雀斑样色素沉着 皮肤鳞癌毛细血管扩张 基底细胞癌 Fanconi综合征 发育障碍 白血病全血细胞减少 骨髓瘤 毛细血管扩张 进行性小脑共济失调 白血病 性共济失调 皮肤毛细血管扩张 淋巴瘤,3.遗传因素和环境因素协同作用， 而环境因素又起主要作用,大多数恶性肿瘤是散发的，无家族史，可能患者的体质对致癌因子有易感性，因
7、而发生了肿瘤。,Kundson二次突变说,一个细胞要发生两次突变才能变成肿瘤细胞。 遗传性肿瘤的第一次突变发生在生殖细胞，体细胞只要再有一次突变，即可转变为恶性肿瘤细胞。这种肿瘤可遗传，常有家族史，年轻发病，呈多发性或双侧性。 散发性肿瘤，二次突变均需发生在同一个体细胞内，因而发病率低，常单发，发病较晚。,五、免疫因素,1.肿瘤的发生与机体的免疫状态密切相关临床观察和动物实验均说明，恶性肿瘤的发生发展与机体的免疫状态密切相关。 儿童期免疫系统不成熟，老年人免疫功能 减退，这两个年龄组肿瘤的发病率均高于其他年龄组。 胸腺摘除动物和胸腺先天发育不良患者,由于细胞免疫缺陷,恶性肿瘤发病率升高。,原发
8、性和继发性免疫缺陷患者，淋巴造血系统恶性肿瘤发病率上升。大剂量化疗、放疗、免疫抑制剂的使用，可能降低了机体的免疫监视功能，引起肿瘤发生。如艾滋病患者由于免疫缺陷，伴发Kaposi肉瘤和淋巴瘤很常见。 机体免疫功能增强，肿瘤可自行消退，如神经母细胞瘤、恶性黑色素瘤、绒毛膜上皮癌等均有少数自行消退的报告。 癌组织内及周围有大量淋巴细胞浸润的患者和引流淋巴结内大量窦组织细胞增生患者，预后较好。,2.机体抗肿瘤的免疫效应,细胞免疫和体液免疫均参与抗肿瘤的免疫效应，但以细胞免疫为主。 体液免疫在破坏、溶解肿瘤细胞方面也有一定作用。,在肿瘤免疫中，主要有三种细胞起作用：T淋巴细胞：在肿瘤免疫中起主要作用，
9、肿瘤抗原致敏的淋巴细胞，通过抗体依赖细胞毒的作用，杀伤肿瘤细胞。NK细胞：具有Fc受体的非T非B的一种特殊淋巴细胞系，此类淋巴细胞无需预先致敏即可杀伤肿瘤细胞。巨噬细胞：通过致敏T淋巴细胞释放的细胞因子作用，运动到肿瘤周围杀伤肿瘤细胞。 运用IL-2在体外激活NK细胞后，再输回患者体内，肿瘤可发生部分或全部消退。,3.肿瘤的免疫机制和免疫逃避,肿瘤细胞可破坏宿主的免疫功能，以保护肿瘤免受宿主的攻击，使肿瘤继续生长、扩散，并发生致死性转移，这就是免疫“逃避”。 肿瘤免疫“逃避”的机制有：肿瘤释放免疫抑制因子，使免疫活性细胞受到抑制。血清中存在特异性封闭因子，以封闭肿瘤细胞和效应细胞。,六、激素因
10、素,乳腺癌、子宫内膜腺癌的发生发展可能与雌激素水平过高有关。切除卵巢或用雄激素治疗，可使乳腺癌体积缩小，在治疗时，测定乳腺癌雌激素受体和孕激素受体的水平，以鉴别肿瘤的激素依赖性。,七、营养因素,在西方国家，高脂肪、低纤维饮食，大肠癌发病率高；而在我国和日本，低脂肪、高纤维饮食，大肠癌发病率低。,一、肿瘤的发病过程： 肿瘤是一种基因病。发病过程有如下特点： 长时间 数年、十几年、几十年 多因素 多种致癌因素 多基因 原癌基因、肿瘤抑制基因、凋亡调控基因、DNA修复基因均可受累,第十一节 肿瘤发病学,多阶段： 增生 非典型增生 原位癌 早期浸润癌 中晚期癌,二、肿瘤发生的分子基础,1、促进细胞生长
11、的原癌基因激活Activation of growth-promoting Proto-oncogenes 2、肿瘤抑制基因的失活Inactivation of tumor suppressor genes,3、凋亡调节基因的改变：Alteration of genes that regulate apoptosis 4、DNA修复基因失活：DNA修复基因本身不致癌，但其改变可导致其它基因易发生改变,（一）、原癌基因(Proto-oncogene),概念：广泛存在于生物界各物种 DNA内，对正常细胞的生长起着正调控作用的基因。 原癌基因被激活，转化为癌基因，细胞过度增生，形成肿瘤。,原癌基因种
12、类,1、生长因子（growth factors) 2、生长因子受体（growth factor receptors) 3、信号传导蛋白（proteins involved in signal transduction) 4、核调节蛋白/转录因子 (nuclear regulatory proteins/transcription factors) 5 、细胞周期调节因子（cell cycle regulators)cyclin, cyclin-dependent kinase (CDK),原癌基因的激活方式,点突变(point mutation)：点突变是指基因改变而导致单氨基酸的置换。 基因
13、扩增(gene amplification)：原癌基因扩增导致表达蛋白的过量产生。 染色体重排(chromosomal rearrangement)： 染色体易位（translocation) 和倒转（inversion) 导致基因的重排，使原癌基因移到其它基因的启动子或增强子附近，造成原癌基因异常表达。 形成融合基因,原癌基因的改变：两类,1、基因结构的改变：产生功能异常的蛋白产物 2、基因调节的改变：促进生长的愿癌基因（正常基因）过表达或不恰当地表达,（二）、肿瘤抑制基因,概念：又叫抗癌基因(antioncogene)，是一类对细胞生长起负调节作用的基因。 主要作用是抑制细胞的过度增殖。
14、丢失、灭活或突变时，往往会使细胞呈恶性生长。,常见肿瘤抑制基因,生长抑制因子 ： BRCA-1 家族性乳腺癌 细胞粘合调节蛋白： DDC 大肠癌APC 家族性息肉病 信号传导调节因子： NF1 神经纤维瘤病 细胞核转录和细胞 Rb 视网膜母细胞瘤 周期调节因子： WT-1 Wilms瘤 P53 Li-Fraumeni 综合征,1.Rb基因Rb基因是首先从视网膜母细胞瘤中发现的。Rb基因定位于13q14，编码分子量为105KD的核蛋白。调节细胞从G0/G1期进入S期。其突变可导致视网膜母细胞瘤的发生，并与骨肉瘤、乳腺癌及肺小细胞癌的发生关系密切。,2.NF1基因 NF1基因定位于17q11.2 基因产物直接抑制P21蛋白（ras）的活性 其变异导致神经纤维瘤病,
