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1、第十五章,药品质量标准的制订,第一节 概述,一、制定药品质量标准的目的意义1. 药品：药品是指用于预防、治疗、诊断疾病，有目的地调节人体生理机能，并规定有适应证或者功能主治的物质。,2. 目的与意义：全面控制药品质量，保障人民用药的安全、合理、有效。3. 药品质量标准：药品质量标准是国家对药品质量、规格及检验方法所作出的技术规定，是药品生产、供应、使用、检验和药政管理部门共同遵循的法定依据。,二、药品质量标准的分类 （一）国家药品质量标准1. 中华人民共和国药典 ChP由国家药典委员会编纂，由国家食品药品监督管理局（SFDA）颁布执行。2. 局颁标准由国家药典委员会编纂，由国家食品药品监督管理
2、局并颁布执行。,（二）临床研究用药品标准（新药） （三）暂行和试行药品标准（新药） （四）企业标准又称企业内部标准，企业内控标准。由药品生产企业自己制订，仅在本厂或本系统的管理上有约束力，属非法定标准。,临床研究用药品标准,新药,仿制,（试生产）,（正式生产）,局颁标准,三、药品质量标准制定的基础,（一）文献资料的查阅及整理 （二）有关研究资料的了解,四、制订与起草说明的原则坚持质量第一，充分体现“安全有效、技术先进、经济合理、不断完善”的原则1. 安全有效性安全:毒副作用小; 有效:疗效肯定2. 先进性赶超世界先进水平同一药品不同标准，取高标准符合国情反映新技术的应用和发展,3. 针对性注射
3、用药麻醉用药4. 规范性按国家新药审评的基本原则和要求,内服用药外用药,五、药品质量标准制订工作的长期性1. 质量标准将伴随产品终身2. 质量标准要不断完善和提高3. 药品的质量标准仅在某一历史阶段有效，而不是固定不变。,第二节 药品质量标准的 主要内容,名称、性状、鉴别、检查、含量测定,乙 酰 唑 胺 Yixian Zuoan AcetazolamideC4H6N4O3S2 222.25,名称,分子量,结构式,分子式,本品为N-5-（氨磺酰基）-1，3，4-噻二唑-2-基乙酰胺。按干燥品计算，含C4H6N4O3S2 应为98.0%102.0%。【性状】本品为白色针状结晶或结晶 性粉末；无臭，
4、味微苦。本品在沸水中略溶，在水和乙醇中极微溶解，在氯仿和乙醚中几乎不溶；在氨溶液中易溶。熔点 本品的熔点（附录VI C）为256 261，熔融时同时分解。,【鉴别】（1） （2） （3） 【检查】 【含量测定】 【类别】碳酰酐酶抑制剂 【贮藏】遮光，密封保存。 【制剂】乙酰唑胺片,一、名称我国药典委员会和新药审批办法对新药命名原则规定： 1. 药品的名称应科学、明确、简短，同类药物应用已确定的词干。不用代号、政治性名词、容易混同或夸大疗效的名称。 2. 避免采用有关解剖学、生理学、病理学、药理作用和治疗学给患者以暗示的药名。 如：风湿灵、抗癌灵等。,3. 药品的名称包括中文名、汉语拼音名和英文
5、名三种。原则上按WHO编订的国际非专利药名（INN）命名的原则。4. 中文名应与外文名相对应，音、意应对应。确定英文名和拉丁名，再译成中文正式品名。如：苯巴比妥（Phenylbarbital或phenobarbital ）多巴胺（dopamine）,4. 仿制药物的中文名称，可根据药物的具体情况，采用：音译 如：Morphine 吗啡意译 音意合译 如：Chloroquine 氯喹,5. 对属于某一相同药效的药物命名，应该采用该类药物的词干以显示其与同类药物的关系。如：头孢类使用统一的词干“cef-”， cefradine（头孢拉定）、cefalexin（头孢氨苄）； 呋喃类使用统一的词干“N
6、itrofuran-”，Nitrofurantoin（呋喃妥因）、呋喃西林、呋喃唑酮,6. 对于一些化学结构不清楚或天然来源的药品，可以以该药品来源或化学分类来考虑。如：罂粟中提取的罂粟碱。7. 复方制剂中含有2个或2个以上的药物成分，可以采用简缩法来命名。如：氨酚待因片8. 制剂名称的命名应与原料药名称一致。 如：乙酰水杨酸阿司匹林乙酰水杨酸片阿司匹林片,9. 某些药物在使用上有不同要求时，名称也应作不同的规定。如：乙醚和麻醉乙醚通过灭菌者，应标明。如：灭菌结晶磺胺10. 对沿用已久的药名，一般不轻易变动，如必须变动，应将原有名作为副名过渡，以免造成混乱。,【性状】本品为白色针状结晶或结晶
7、性粉末；无臭，味微苦。本品在沸水中略溶，在水和乙醇中极微溶解，在氯仿和乙醚中几乎不溶；在氨溶液中易溶。熔点 本品的熔点（附录VI C）为256 261，熔融时同时分解。,二、性状,1、外观、嗅味 （1）聚集状态 药物的聚集状态是多种多样的，一般以白色或类白色的结晶或结晶性粉末居多数。 （2）色泽 药物的化学结构与它的色泽具有非常密切的关系。 （3）嗅味 嗅应是指药物本身固有的味道，如出现不应有的异臭，就说明其质量存在问题。,2、物理常数 药物的物理常数是检定药品质量的重要指标，它包括：溶解度、熔点、馏程、相对密度、凝点、比旋度、折光率、黏度和吸收系数等。,用黑体字列出小标题，构成法定标准，测定
8、方法均收载于药典“附录”中。,(1)溶解度： 溶解度是药品的一种物理性质，药物的化学结构与溶剂的特性对溶解度具有很重要的关系。,外观、嗅味 溶解度,允许有一定的差异， 无法定意义,（2）熔点定义：熔点系指一种物质由固体熔化成液体的温度，熔融同时分解的温度，或在熔化时自初熔至全熔的一段温度。,法定测定方法：毛细管测定法，分三种： 第一法：测定易粉碎的固体药品第二法：测定不易粉碎的固体药品第三法：测定凡士林或其他类似物质,3）影响熔点测定的主要因素 a. 传温液 mp.在80以下的，用水mp.在80以上的，用硅油或液体 石蜡b. 毛细管 中性硬质玻璃管，长： 9cm 内径：0.91.1mm 壁厚：
9、0.100.15mmc. 升温速度 11.5 /min熔融同时分解 2.5 3 /mind. 温度计 0.5刻度，且经校正,（3）比旋度比旋度 具有光学异构体的药物有相同的物理性质和化学性质，但它们的旋光性能是不同的，一般分为左旋体、右旋体和消旋体。在有些药物中，两种光学异构体的药理作用相同，如氯喹、可待因，但有很多药物的生物活性并不同，如奎宁左旋体治疗疟疾，奎尼丁右旋体治疗心律不齐。 （4）晶型 不同晶型的药物其生物利用度有很大的差异，红外光谱、X-射线衍射,（5）吸收系数吸光物质在单位浓度、单位液层厚度时的吸收度摩尔吸收系数 溶液浓度液层厚度百分吸收系数 溶液浓度液层厚度,（6）相对密度
10、20 液体药物密度/水密度比重瓶法： 供试品用量少，较常用 韦氏比重秤法： 仅用于易挥发液体 （7）馏程（液体）在标准压力下，由第5滴剩34ml 温度范围纯度高的药品馏程短纯度低的药品馏程长,（8）凝点液体凝结为固体时，在短时间内停留不变的最高温度,（9）折光率对于液体药品，特别是植物油，是一种具有重要意义的物理常数。,三、鉴别（一）一般鉴别试验一些具有特定结构的官能团、金属阳离子及阴离子可能存在于多种药物中，为避免重复，中国药典将此类官能团、阴、阳离子的鉴别试验列于附录中，此类鉴别试验只能证实是某一类药物，而不能证实是哪种具体药物，所以称之为一般鉴别试验。,如：丙二酰脲类鉴别试验只能证实是巴
11、比妥类药物，但具体是何种巴比妥类药物不可确定。钠盐鉴别试验,（二）专属鉴别试验某种具体药物具有的专属性反应如：维生素B1，中国药典（2005年版）将其专属性反应硫色素反应作为鉴别试验。,（三）药典常用的鉴别方法1、化学法包括呈色法、沉淀法、呈现荧光法、生成气体法、衍生物制备法及特异焰色法。优点：操作简便、快速、实验成本低，应用广缺点：专属性差,生成气体法：尼可刹米和酚磺乙胺在稀碱溶液中加热，可分解产生二乙胺，用红色石蕊试纸试之，可由红色变为蓝色。呈色反应：三氯化铁呈色反应异羟肟酸铁反应,2、理化常数测定法,3、仪器分析法,UV、IR、TLC、HPLC、GC、PC放射性药物 谱仪法 NMR、MS
12、、AA、X-衍射法、热分析 法、氨基酸分析法,(1) UV法 利用紫外光谱对药物进行鉴别，常用方法有五种：P 27 （1）（5） (2) IR法ChP采用标准图谱对照法USP采用对照品法JP两种方法都用BP主要用标准图谱对照法IR法只能用于原料药的鉴别 (3)色谱法,四、检查有效性 以临床疗效评价均一性 溶出度、装量差异、含量均匀度、生物利度等纯度要求 杂质检查安全性 异常毒性、降压物质、热源、细菌内毒素、无菌等,（一）杂质检查的内容,1、一般杂质 2、特殊杂质（有关物质检查）应首选色谱法，如：TLC、HPLC、GC、电泳法等,（二）杂质检查方法的基本要求,方法的基本原理 专属性 灵敏度,（三
13、）确定杂质检查及其限度的基本原则：1、针对性：要检查影响药物质量的杂质如：甲苯咪唑（A，B，C晶型） 2、合理性如：重金属、砷盐3、从安全有效的角度来确定杂质限度,五、含量测定 （一）常用的测定方法及其特点1、重量分析法 原料2、容量分析法 原料3、光谱法 制剂UV法 荧光法 AAS法4、色谱法 原料、制剂HPLC GC TLC5、其他方法：微生物检定法、酶分析法,（二）选择方法的基本原则1、化学原料药首选容量分析法2、制剂首选色谱法3、酶类药物首选酶法4、一类新药应选用原理不同的两种方法进行对照测定。,（三）含量测定中分析方法的验证,1、容量分析法验证的考察（1）精密度：精制原料5份，RSD
14、0.2%(2) 准确度:精制原料一般要求回收率在99.7100.3% (n=5) 2、UV法验证的考察（1）精制品:配成适当浓度RSD1% (n=5)。（2）制剂：回收率在98%102% ；高、中、低3种不同浓度(80%120%)。,（3）线性关系：要求精制品的一系列浓度的A =0.30.7(n=5)r =0.9999(n=5)方程的截距应近于零. 3、HPLC法验证的考察（1）精密度：要求RSD2。（2）准确度：回收率98102。（3）线性范围：n57，r0.999,（4）专属性：考察辅料、有关物质或降解产物的干扰。 （5）灵敏度：即检测限，S/N3时的检测限或最小检出量。,（四）含量限度的
15、制定1、根据不同的剂型如：VB1、双氯芬酸钠（双氯灭痛）原料药 99.0% 片 剂 90.0 % 110.0% 注射液 93.0 % 107.0% 对乙酰氨基酚注射液 95.0%105.5%丹皮酚磺酸钠注射液90.0%110.0%,2、根据生产的实际水平如：盐酸罂粟碱的提取方法已成熟稳定，故含量标准订为不少于99.0%，注射液应为标示量的95.0%105.0%。基因工程药物生白能（粉针）为占标示量的85% 110%。,3、根据主药含量的多少主药含量大，分布均匀，要求严些主药含量少，难以分布均匀，要求宽些 4、根据所选方法容量分析法 99.0%101.0% UV法 97.0%103.0%HPLC 96.0%104.0%氧瓶燃烧法 93.0%107.0%,药物稳定性试验指导原则,稳定性试验的目的是考察原料药或药物制剂在温度、湿度、光线的影响下随时间变化的规律，为药品的生产、包装、储存、运输条件提供科学依据，同时通过试验建立药品的有效期。,
